Kræft:�Abstrakt

I år forventes mere end 1 million amerikanere og mere end 10 millioner mennesker på verdensplan at blive diagnosticeret med kræft, en sygdom, der almindeligvis menes at kunne forebygges. Kun 5-10% af alle kræfttilfælde kan tilskrives genetiske defekter, mens de resterende 90-95% har deres rødder i miljøet og livsstilen. Livsstilsfaktorerne omfatter cigaretrygning, kost (stegt mad, rødt kød), alkohol, soleksponering, miljøforurenende stoffer, infektioner, stress, fedme og fysisk inaktivitet. Evidensen peger på, at af alle kræftrelaterede dødsfald skyldes næsten 25-30% tobak, hele 30-35% er forbundet med kost, omkring 15-20% skyldes infektioner, og den resterende procentdel skyldes andre faktorer som stråling, stress, fysisk aktivitet, miljøforurenende stoffer osv. Kræftforebyggelse kræver derfor rygestop, øget indtagelse af frugt og grøntsager, moderat brug af alkohol, kaloriebegrænsning, motion, undgåelse af direkte sollys, minimalt kødforbrug, brug af fuldkorn, brug af vaccinationer og regelmæssige kontroller. I denne gennemgang præsenterer vi bevis for, at inflammation er forbindelsen mellem de midler/faktorer, der forårsager kræft, og de midler, der forhindrer det. Derudover giver vi dokumentation for, at kræft er en sygdom, der kan forebygges, og som kræver store livsstilsændringer.

NØGLEORD: kræft; miljømæssige risikofaktorer; genetiske risikofaktorer; forebyggelse.

INDLEDNING

Efter at have sekventeret sit eget genom, bemærkede banebrydende genomforsker Craig Venter ved en ledelse for konferencen i det enogtyvende århundrede, "Menneskelig biologi er faktisk langt mere kompliceret, end vi forestiller os. Alle taler om de gener, de har modtaget fra deres mor og far, for denne eller den anden egenskab. Men i virkeligheden har disse gener meget lille indflydelse på livets resultater. Vores biologi er alt for kompliceret til det og beskæftiger sig med hundredtusindvis af uafhængige faktorer. Gener er absolut ikke vores skæbne. De kan give os nyttige oplysninger om den øgede risiko for en sygdom, men i de fleste tilfælde vil de ikke bestemme den faktiske årsag til sygdommen eller den faktiske forekomst af, at nogen får den. Det meste biologi vil komme fra den komplekse interaktion mellem alle proteiner og celler, der arbejder med miljøfaktorer, ikke drevet direkte af den genetiske kode� (indiatoday.digitalto day.in/index.php?option=com_content&task=view&isseid= 48&id=6022§ionid=30&Itemid=1).

Denne erklæring er meget vigtig, fordi det at se på det menneskelige genom for løsninger på de fleste kroniske sygdomme, herunder diagnosticering, forebyggelse og behandling af kræft, er overbetonet i nutidens verden. Observationsstudier har imidlertid vist, at når vi migrerer fra et land til et andet, bestemmes vores chancer for at blive diagnosticeret med de fleste kroniske sygdomme ikke af det land, vi kommer fra, men af ​​det land, vi migrerer til (1�4). Derudover har undersøgelser med enæggede tvillinger antydet, at gener ikke er kilden til de fleste kroniske sygdomme. For eksempel blev overensstemmelsen mellem enæggede tvillinger for brystkræft kun fundet at være 20 % (5). I stedet for vores gener står vores livsstil og miljø for 90-95 % af vores mest kroniske sygdomme.

Kræft er fortsat en verdensomspændende dræber på trods af den enorme mængde forskning og hurtige udviklinger set i løbet af det sidste årti. Ifølge nyere statistikker tegner kræft sig for omkring 23% af de samlede dødsfald i USA og er den næsthyppigste dødsårsag efter hjertesygdomme (6). Dødsraterne for hjertesygdomme har imidlertid været kraftigt faldende i både ældre og yngre befolkninger i USA fra 1975 til 2002. Derimod er der ikke observeret nævneværdige forskelle i dødeligheden for kræft i USA (6).

I 2020 forventes verdens befolkning at være steget til 7.5 mia. af dette antal vil ca. 15 millioner nye kræfttilfælde blive diagnosticeret, og 12 millioner kræftpatienter vil dø (7). Disse tendenser i kræftforekomst og dødsrater minder os igen om Dr. John Bailers dom fra maj 1985 af det amerikanske nationale kræftprogram som en �kvalificeret fiasko,� en dom afsagt 14 år efter præsident Nixons officielle erklæring om krigen om kræft.� Selv efter yderligere et kvart århundrede med omfattende forskning, forsøger forskere stadig at afgøre, om kræft kan forebygges, og spørger �Hvis det kan forebygges, hvorfor taber vi så krigen mod kræften?� I denne gennemgang forsøger vi at besvare dette spørgsmål ved at analysere de potentielle risikofaktorer for kræft og udforske vores muligheder for at modulere disse risikofaktorer.

Kræft er forårsaget af både interne faktorer (såsom arvelige mutationer, hormoner og immunforsvar) og miljømæssige/erhvervede faktorer (såsom tobak, kost, stråling og smitsomme organismer; fig. 1). Forbindelsen mellem kost og kræft afsløres af den store variation i antallet af specifikke kræftformer i forskellige lande og af de observerede ændringer i forekomsten af ​​kræft ved migrering. For eksempel har asiater vist sig at have en 25 gange lavere forekomst af prostatacancer og en ti gange lavere forekomst af brystkræft end indbyggere i vestlige lande, og raterne for disse kræftformer stiger betydeligt efter asiaters migrering til Vesten (www.dietandcancerreportorg/?p=ER).

Betydningen af ​​livsstilsfaktorer i udviklingen af ​​kræft blev også vist i studier af enæggede tvillinger (8). Kun 5-10% af alle kræfttilfælde skyldes en arvelig genfejl. Forskellige kræftformer, der har været forbundet med genetiske defekter, er vist i fig. 2. Selvom alle kræftformer er et resultat af flere mutationer (9, 10), skyldes disse mutationer interaktion med miljøet (11, 12).

Disse observationer indikerer, at de fleste kræftformer ikke er af arvelig oprindelse, og at livsstilsfaktorer, såsom kostvaner, rygning, alkoholforbrug og infektioner, har stor indflydelse på deres udvikling (13). Selvom de arvelige faktorer ikke kan ændres, er livsstils- og miljøfaktorerne potentielt modificerbare. Kræftens mindre arvelige påvirkning og miljøfaktorernes modificerbare karakter peger på, at kræft kan forebygges. De vigtige livsstilsfaktorer, der påvirker forekomsten og dødeligheden af ​​kræft omfatter tobak, alkohol, kost, fedme, smitsomme stoffer, miljøforurenende stoffer og stråling.

RISIKOFAKTORER FOR KRÆFT: Tobak

Rygning blev identificeret i 1964 som den primære årsag til lungekræft i US Surgeon General's Advisory Commission Report (profiles.nlm.nih.gov/NN/Views/Alpha Chron/date/10006/05/01/2008), og lige siden har der været bestræbelser på at reducere tobaksforbruget. Brug af tobak øger risikoen for at udvikle mindst 14 typer kræft (fig. 3). Derudover tegner det sig for omkring 25-30 % af alle dødsfald som følge af kræft og 87 % af dødsfald som følge af lungekræft. Sammenlignet med ikke-rygere har mandlige rygere 23 gange og kvindelige rygere 17 gange større risiko for at udvikle lungekræft. (www. cancer.org/docroot/STT/content/STT_1x_Cancer_Facts_and_ Figures_2008.asp åbnet den 05/01/2008)

De kræftfremkaldende virkninger af aktiv rygning er veldokumenterede; US Environmental Protection Agency klassificerede f.eks. i 1993 miljømæssig tobaksrøg (fra passiv rygning) som et kendt (Gruppe A) humant lungekræftfremkaldende stof (cfpub2.epa.gov/ncea/cfm/recordisplay.cfm?deid=2835 tilgået den 05/01/2008). Tobak indeholder mindst 50 kræftfremkaldende stoffer. For eksempel har en tobaksmetabolit, benzopyrenediolepoxid, en direkte ætiologisk sammenhæng med lungekræft (14). Blandt alle udviklede lande i alt, har forekomsten af ​​rygning været langsomt faldende; Men i udviklingslandene, hvor 85 % af verdens befolkning bor, er udbredelsen af ​​rygning stigende. Ifølge undersøgelser af nyere tendenser inden for tobaksforbrug vil udviklingslandene forbruge 71 % af verdens tobak i 2010, med 80 % øget forbrug for Østasien (www.fao.org/DOCREP/006/Y4956E/Y4956E00. HTM åbnet den 01/11/08). Brugen af ​​accelererede tobakskontrolprogrammer, med vægt på områder, hvor forbruget er stigende, vil være den eneste måde at reducere antallet af tobaksrelateret kræftdødelighed.

Hvordan rygning bidrager til kræft er ikke fuldt ud forstået. Vi ved, at rygning kan ændre et stort antal cellesignalveje. Resultater fra undersøgelser i vores gruppe har etableret en sammenhæng mellem cigaretrøg og betændelse. Specifikt viste vi, at tobaksrøg kan inducere aktivering af NF-?B, en inflammatorisk markør (15,16). Anti-inflammatoriske midler, der kan undertrykke NF-?B-aktivering, kan således have potentielle anvendelser mod cigaretrøg.

Vi viste også, at curcumin, afledt af kostkrydderiet gurkemeje, kan blokere NF-?B induceret af cigaretrøg (15). Ud over curcumin opdagede vi, at flere naturlige fytokemikalier også hæmmer NF-?B induceret af forskellige kræftfremkaldende stoffer (17). De kræftfremkaldende virkninger af tobak ser således ud til at blive reduceret af disse diætmidler. En mere detaljeret diskussion af diætmidler, der kan blokere inflammation og derved give kemoforebyggende virkninger, præsenteres i det følgende afsnit.

Procenter

Den første rapport om sammenhængen mellem alkohol og en øget risiko for kræft i spiserøret blev offentliggjort i 1910 (18). Siden da har en række undersøgelser afsløret, at kronisk alkoholforbrug er en risikofaktor for kræft i den øvre luftvejskanal, herunder kræft i mundhulen, svælget, hypopharynx, strubehovedet og spiserøret (18�21) samt for kræft i leveren, bugspytkirtlen, munden og brystet (fig. 3). Williams og Horn (22) rapporterede for eksempel en øget risiko for brystkræft på grund af alkohol. Derudover offentliggjorde en samarbejdsgruppe, der undersøgte hormonelle faktorer i brystkræft, deres resultater fra en reanalyse af mere end 80 % af de individuelle epidemiologiske undersøgelser, der var blevet udført på verdensplan om sammenhængen mellem alkohol og risiko for brystkræft hos kvinder. Deres analyse viste en stigning på 7.1 % i den relative risiko for brystkræft for hver yderligere 10 g/dag indtag af alkohol (23). I en anden undersøgelse viste Longnecker et al., (24), at 4 % af alle nydiagnosticerede tilfælde af brystkræft i USA skyldes alkoholforbrug. Ud over at det er en risikofaktor for brystkræft, er stort indtag af alkohol (mere end 50-70 g/dag) en veletableret risikofaktor for lever- (25) og tyktarmskræft (26,27).

Der er også evidens for en synergistisk effekt mellem tung alkoholindtagelse og hepatitis C-virus (HCV) eller hepatitis B-virus (HBV), som formentlig øger risikoen for hepatocellulært karcinom (HCC) ved mere aktivt at fremme skrumpelever. For eksempel har Donato et al. (28) rapporterede, at blandt alkoholdrikkere steg risikoen for HCC lineært med et dagligt indtag på mere end 60 g. Men med den samtidige tilstedeværelse af HCV-infektion var risikoen for HCC to gange større end den, der blev observeret med alkoholbrug alene (dvs. en positiv synergistisk effekt). Forholdet mellem alkohol og betændelse er også veletableret, især med hensyn til alkohol-induceret betændelse i leveren.

Hvordan alkohol bidrager til carcinogenese er ikke fuldt ud forstået, men ethanol kan spille en rolle. Undersøgelsesresultater tyder på, at ethanol ikke er et carcinogen, men et cocarcinogen (29). Specifikt, når ethanol metaboliseres, dannes acetaldehyd og frie radikaler; frie radikaler menes at være overvejende ansvarlige for alkohol-associeret carcinogenese gennem deres binding til DNA og proteiner, hvilket ødelægger folat og resulterer i sekundær hyperproliferation. Andre mekanismer, hvorved alkohol stimulerer carcinogenese, omfatter induktionen af ​​cytochrom P-4502E1, som er forbundet med øget produktion af frie radikaler og øget aktivering af forskellige procarcinogener til stede i alkoholiske drikke; en ændring i stofskiftet og i fordelingen af ​​kræftfremkaldende stoffer i forbindelse med tobaksrøg og diæt; ændringer i cellecyklusadfærd, såsom cellecyklusvarighed, der fører til hyperproliferation; ernæringsmæssige mangler, for eksempel af methyl, vitamin E, folat, pyridoxalphosphat, zink og selen; og ændringer i immunsystemet. Vævsskade, såsom den der opstår ved skrumpelever, er en væsentlig forudsætning for HCC. Derudover kan alkohol aktivere den NF-?B proinflammatoriske vej (30), som også kan bidrage til tumordannelse (31). Endvidere er det vist, at benzopyren, et kræftfremkaldende stof i cigaretrøg, kan trænge ind i spiserøret, når det kombineres med ethanol (32). Anti-inflammatoriske midler kan således være effektive til behandling af alkohol-induceret toksicitet.

I den øvre luftvej kan 25-68 % af kræfttilfældene tilskrives alkohol, og op til 80 % af disse tumorer kan forebygges ved at afholde sig fra alkohol og rygning (33). Globalt rapporteres den tilskrivelige andel af kræftdødsfald på grund af alkohol at være 3.5 % (34). Antallet af dødsfald fra kræftsygdomme, der vides at være relateret til alkoholforbrug i USA, kan være så lavt som 6 % (som i Utah) eller så højt som 28 % (som i Puerto Rico). Disse tal varierer fra land til land, og i Frankrig har mænd nærmet sig 20 % (18).

Kost

I 1981 anslog Doll og Peto (21), at ca. 30-35 % af kræftdødsfaldene i USA var forbundet med kosten (fig. 4). I hvor høj grad kosten bidrager til kræftdødsfald varierer meget afhængigt af kræfttypen (35). For eksempel er kost forbundet med kræftdødsfald i så mange som 70 % af tilfældene af tyktarmskræft. Hvordan kosten bidrager til kræft er ikke fuldt ud forstået. De fleste kræftfremkaldende stoffer, der indtages, såsom nitrater, nitrosaminer, pesticider og dioxiner, kommer fra fødevarer eller fødevaretilsætningsstoffer eller fra madlavning.

Kraftig indtagelse af rødt kød er en risikofaktor for adskillige kræftformer, især for kræftsygdomme i mave-tarmkanalen, men også for kolorektal (36–38), prostata (39), blære (40), bryst (41), mave (42) , pancreas og oral (43) cancer. Selvom en undersøgelse af Dosil-Diaz et al., (44) viste, at kødforbrug reducerede risikoen for lungekræft, betragtes et sådant forbrug almindeligvis som en risiko for kræft af følgende årsager. De heterocykliske aminer, der produceres under tilberedning af kød, er kræftfremkaldende. Trækulstilberedning og/eller røgning af kød producerer skadelige kulstofforbindelser som pyrolysater og aminosyrer, som har en stærk kræftvirkning. For eksempel er PhIP (2-amino-1-methyl-6-phenyl-imidazo[4,5-b]pyridin) det mest udbredte mutagen i massen i kogt oksekød og er ansvarlig for ~20% af den samlede mutagenicitet, der findes i stegt oksekød. Det daglige indtag af PhIP blandt amerikanere anslås til at være 280-460 ng/dag pr. person (45).

Nitritter og nitrater bruges i kød, fordi de binder sig til myoglobin, hvilket hæmmer produktionen af ​​botulinum exotoxin; de er dog kraftige kræftfremkaldende stoffer (46). Langtidseksponering for fødevaretilsætningsstoffer såsom nitritkonserveringsmidler og azofarvestoffer er blevet forbundet med induktion af carcinogenese (47). Desuden kan bisphenol fra plastikfødevarebeholdere migrere ind i fødevarer og kan øge risikoen for brystkræft (48) og prostatakræft (49). Indtagelse af arsen kan øge risikoen for blære-, nyre-, lever- og lungecancer (50). Mættede fedtsyrer, transfedtsyrer og raffineret sukker og mel, der findes i de fleste fødevarer, er også blevet forbundet med forskellige kræftformer. Adskillige fødevarekræftfremkaldende stoffer har vist sig at aktivere inflammatoriske veje.

Fedme

Ifølge en undersøgelse fra American Cancer Society (51) er fedme blevet forbundet med øget dødelighed af kræft i tyktarm, bryst (hos postmenopausale kvinder), endometrium, nyrer (nyreceller), spiserør (adenokarcinom), gastrisk cardia, bugspytkirtel, prostata galdeblære og lever (fig. 5). Resultater fra denne undersøgelse tyder på, at af alle dødsfald som følge af kræft i USA, skyldes 14 % hos mænd og 20 % hos kvinder overvægt eller fedme. Øget modernisering og en vestlig kost og livsstil har været forbundet med en øget forekomst af overvægtige mennesker i mange udviklingslande (52).

Undersøgelser har vist, at fællesnævnerne mellem fedme og kræft omfatter neurokemikalier; hormoner såsom insulinlignende vækstfaktor 1 (IGF-1), insulin, leptin; kønssteroider; fedme; insulin resistens; og betændelse (53).

Involvering af signalveje såsom IGF/insulin/Akt-signalvejen, leptin/JAK/STAT-vejen og andre inflammatoriske kaskader er også blevet forbundet med både fedme og cancer (53). For eksempel har hyperglykæmi vist sig at aktivere NF-?B (54), som kunne forbinde fedme med kræft. Også kendt for at aktivere NF-?B er adskillige cytokiner produceret af adipocytter, såsom leptin, tumornekrosefaktor (TNF) og interleukin-1 (IL-1) (55). Energibalance og carcinogenese har været tæt forbundet (53). Hvorvidt hæmmere af disse signalkaskader kan reducere fedme-relateret kræftrisiko forbliver dog ubesvaret. På grund af involveringen af ​​flere signalveje vil et potentielt multitargeting-middel sandsynligvis være nødvendigt for at reducere fedme-relateret kræftrisiko.

Smitsomme stoffer

På verdensplan er anslået 17.8 % af neoplasmer forbundet med infektioner; denne procentdel varierer fra mindre end 10 % i højindkomstlande til 25 % i afrikanske lande (56, 57). Virus tegner sig for de fleste infektionsfremkaldte kræftformer (fig. 6). Humant papillomavirus, Epstein Barr-virus, Kaposis sarkom-associeret herpesvirus, humant T-lymfotropisk virus 1, HIV, HBV og HCV er forbundet med risici for livmoderhalskræft, anogenital cancer, hudkræft, nasopharyngeal cancer, Burkitt� s lymfom, Hodgkins lymfom, Kaposi sarkom, voksen T-celle leukæmi, B-celle lymfom og leverkræft.

I vestlige udviklede lande er human papillomavirus og HBV de hyppigst forekommende onkogene DNA-vira. Humant papillomavirus er direkte mutagen ved at inducere de virale gener E6 og E7 (58), hvorimod HBV menes at være indirekte mutagen ved at generere reaktive oxygenarter gennem kronisk inflammation (59-61). Human T-lymfotropisk virus er direkte mutagen, hvorimod HCV (ligesom HBV) menes at producere oxidativt stress i inficerede celler og dermed at virke indirekte gennem kronisk inflammation (62, 63). Andre mikroorganismer, herunder udvalgte parasitter såsom Opisthorchis viverrini eller Schistosoma haematobium og bakterier såsom Helicobacter pylori, kan dog også være involveret, som virker som cofaktorer og/eller carcinogener (64).

De mekanismer, hvorved smitsomme stoffer fremmer kræft, bliver mere og mere tydelige. Infektionsrelateret inflammation er den største risikofaktor for kræft, og næsten alle vira forbundet med kræft har vist sig at aktivere den inflammatoriske markør, NF-?B (65). Tilsvarende har komponenter af Helicobacter pylori vist sig at aktivere NF-?B (66). Derfor bør midler, der kan blokere kronisk inflammation, være effektive til behandling af disse tilstande.

Miljøforurening

Miljøforurening er blevet forbundet med forskellige kræftformer (fig. 7). Det omfatter udendørs luftforurening med kulstofpartikler forbundet med polycykliske aromatiske kulbrinter (PAH'er); indendørs luftforurening fra miljømæssig tobaksrøg, formaldehyd og flygtige organiske forbindelser såsom benzen og 1,3-butadien (som især kan påvirke børn); fødevareforurening med fødevaretilsætningsstoffer og af kræftfremkaldende forurenende stoffer såsom nitrater, pesticider, dioxiner og andre klororganiske stoffer; kræftfremkaldende metaller og metalloider; farmaceutiske lægemidler; og kosmetik (64).

Talrige udendørs luftforurenende stoffer såsom PAH'er øger risikoen for kræft, især lungekræft. PAH'er kan klæbe til fine kulstofpartikler i atmosfæren og dermed trænge ind i vores kroppe primært gennem vejrtrækning. Langtidseksponering for PAH-holdig luft i forurenede byer viste sig at øge risikoen for lungekræftdødsfald. Bortset fra PAH'er og andre fine kulstofpartikler blev et andet miljøforurenende stof, nitrogenoxid, fundet at øge risikoen for lungekræft i en europæisk befolkning af ikke-rygere. Andre undersøgelser har vist, at nitrogenoxid kan fremkalde lungekræft og fremme metastaser. Den øgede risiko for børneleukæmi forbundet med eksponering for motorkøretøjers udstødning blev også rapporteret (64).

Indendørs luftforurenende stoffer såsom flygtige organiske forbindelser og pesticider øger risikoen for børneleukæmi og lymfomer, og børn såvel som voksne, der udsættes for pesticider, har øget risiko for hjernetumorer, Wilms tumorer, Ewings sarkom og kimcelletumorer. In utero eksponering for miljømæssige organiske forurenende stoffer blev fundet at øge risikoen for testikelkræft. Derudover viste det sig, at dioxan, et miljøforurenende stof fra forbrændingsanlæg, øgede risikoen for sarkom og lymfekræft.

Langvarig eksponering for klorholdigt drikkevand har været forbundet med øget risiko for kræft. Nitrater, i drikkevand, kan omdannes til mutagene N-nitroso-forbindelser, som øger risikoen for lymfom, leukæmi, kolorektal cancer og blærekræft (64).

Stråling

Op til 10 % af de samlede kræfttilfælde kan være induceret af stråling (64), både ioniserende og ikke-ioniserende, typisk fra radioaktive stoffer og ultraviolette (UV), pulserende elektromagnetiske felter. Kræfter induceret af stråling omfatter nogle typer leukæmi, lymfom, kræft i skjoldbruskkirtlen, hudkræft, sarkomer, lunge- og brystcarcinomer. Et af de bedste eksempler på øget risiko for kræft efter udsættelse for stråling er den øgede forekomst af samlede maligniteter observeret i Sverige efter eksponering for radioaktivt nedfald fra Tjernobyl-atomkraftværket. Radon og radonhenfaldsprodukter i hjemmet og/eller på arbejdspladser (såsom miner) er de mest almindelige kilder til eksponering for ioniserende stråling. Tilstedeværelsen af ​​radioaktive kerner fra radon, radium og uran viste sig at øge risikoen for mavekræft hos rotter. En anden kilde til strålingseksponering er røntgenstråler, der anvendes i medicinske omgivelser til diagnostiske eller terapeutiske formål. Faktisk er risikoen for brystkræft fra røntgenstråler højest blandt piger, der udsættes for brystbestråling i puberteten, en tid med intens brystudvikling. Andre faktorer forbundet med strålingsinducerede kræftformer hos mennesker er patientens alder og fysiologiske tilstand, synergistiske interaktioner mellem stråling og kræftfremkaldende stoffer og genetisk modtagelighed over for stråling.

Ikke-ioniserende stråling, der primært stammer fra sollys, omfatter UV-stråler, som er kræftfremkaldende for mennesker. Eksponering for UV-stråling er en stor risiko for forskellige typer hudkræft, herunder basalcellekarcinom, planocellulært karcinom og melanom. Sammen med UV-eksponering fra sollys kan UV-eksponering fra solsenge til kosmetisk garvning være årsag til den voksende forekomst af melanom. Nedbrydning af ozonlaget i stratosfæren kan øge dosisintensiteten af ​​UVB og UVC, hvilket yderligere kan øge forekomsten af ​​hudkræft.

Lavfrekvente elektromagnetiske felter kan forårsage klastogene DNA-skader. Kilderne til eksponering for elektromagnetiske felter er højspændingsledninger, transformere, elektriske togmotorer og mere generelt alle typer elektrisk udstyr. En øget risiko for kræftformer såsom børneleukæmi, hjernetumorer og brystkræft er blevet tilskrevet eksponering for elektromagnetiske felter. For eksempel har børn, der bor inden for 200 m fra højspændingsledninger, en relativ risiko for leukæmi på 69 %, mens de, der bor mellem 200 og 600 m fra disse ledninger, har en relativ risiko på 23 %. Derudover viste en nylig meta-analyse af alle tilgængelige epidemiologiske data, at daglig langvarig brug af mobiltelefoner i 10 år eller mere viste et konsekvent mønster af en øget risiko for hjernetumorer (64).

FOREBYGGELSE AF KRÆFT

Det faktum, at kun 5-10% af alle kræfttilfælde skyldes genetiske defekter, og at de resterende 90-95% skyldes miljø og livsstil, giver store muligheder for at forebygge kræft. Fordi tobak, kost, infektion, fedme og andre faktorer bidrager med henholdsvis ca. 25-30%, 30-35%, 15-20%, 10-20% og 10-15% til forekomsten af ​​alle kræftdødsfald i USA, er det klart, hvordan vi kan forebygge kræft. Næsten 90 % af patienter diagnosticeret med lungekræft er cigaretrygere; og cigaretrygning kombineret med alkoholindtag kan synergistisk bidrage til tumordannelse. Tilsvarende er røgfri tobak ansvarlig for 400,000 tilfælde (4% af alle kræfttilfælde) af oral cancer på verdensplan. Undgåelse af tobaksvarer og minimering af alkoholforbrug vil således sandsynligvis have en stor effekt på kræftforekomsten.

Infektion med forskellige bakterier og vira (fig. 6) er en anden meget fremtrædende årsag til forskellige kræftformer. Vacciner mod livmoderhalskræft og HCC bør hjælpe med at forhindre nogle af disse kræftformer, og et renere miljø og ændret livsstilsadfærd ville være endnu mere nyttigt til at forebygge infektionsfremkaldte kræftformer.

Det første FDA godkendte kemopræventive middel var tamoxifen, til at reducere risikoen for brystkræft. Dette middel viste sig at reducere forekomsten af ​​brystkræft med 50 % hos kvinder med høj risiko. Med tamoxifen er der en øget risiko for alvorlige bivirkninger såsom livmoderkræft, blodpropper, øjenforstyrrelser, hypercalcæmi og slagtilfælde (www.fda.gov/ cder/foi/appletter/1998/17970s40.pdf). For nylig er det blevet vist, at et osteoporoselægemiddel raloxifen er lige så effektivt som tamoxifen til at forebygge østrogen-receptor-positiv, invasiv brystkræft, men havde færre bivirkninger end tamoxifen. Selvom det er bedre end tamoxifen med hensyn til bivirkninger, kan det forårsage blodpropper og slagtilfælde. Andre potentielle bivirkninger af raloxifen omfatter hedeture, kramper i benene, hævelse af ben og fødder, influenzalignende symptomer, ledsmerter og svedtendens (www.fda.gov/bbs/topics/NEWS/2007/NEW01698.html).

Det andet kemopræventive middel, der nåede til klinikken, var finasterid til prostatacancer, som viste sig at reducere forekomsten med 25 % hos mænd med høj risiko. De anerkendte bivirkninger af dette middel omfatter erektil dysfunktion, nedsat seksuel lyst, impotens og gynækomasti (www. cancer.org/docroot/cri/content/cri_2_4_2x_can_prostate_can cer_be_prevented_36.asp). Celecoxib, en COX-2-hæmmer, er et andet godkendt middel til forebyggelse af familiær adenomatøs polypose (FAP). Imidlertid er den kemoforebyggende fordel ved celecoxib på bekostning af dets alvorlige kardiovaskulære skader (www.fda.gov/cder/drug/infopage/cox2/NSAIDdecision Memo.pdf).

De alvorlige bivirkninger af FDA-godkendte kemopræventive lægemidler er et problem, der giver særlig anledning til bekymring, når man overvejer langvarig administration af et lægemiddel til raske mennesker, som måske eller måske ikke udvikler kræft. Dette indikerer klart behovet for midler, som er sikre og effektive til at forebygge kræft. Kostafledte naturlige produkter vil være potentielle kandidater til dette formål. Kost, fedme og metabolisk syndrom er i høj grad forbundet med forskellige kræftformer og kan stå for så meget som 30-35 % af kræftdødsfaldene, hvilket indikerer, at en rimelig del af kræftdødsfaldene kan forhindres ved at ændre kosten. Omfattende forskning har afsløret, at en kost bestående af frugt, grøntsager, krydderier og korn har potentiale til at forebygge kræft (fig. 8). De specifikke stoffer i disse kostfødevarer, der er ansvarlige for at forebygge kræft, og de mekanismer, hvorved de opnår dette, er også blevet undersøgt grundigt. Forskellige fytokemikalier er blevet identificeret i frugter, grøntsager, krydderier og korn, der udviser kemoforebyggende potentiale (fig. 9), og talrige undersøgelser har vist, at en ordentlig kost kan hjælpe med at beskytte mod kræft (46, 67-69). Nedenfor er en beskrivelse af udvalgte diætmidler og diætafledte fytokemikalier, der er blevet undersøgt grundigt for at bestemme deres rolle i kræftforebyggelse.

Frugt og grønt

Frugts og grøntsagers beskyttende rolle mod kræftformer, der forekommer på forskellige anatomiske steder, er nu godt understøttet (46,69). I 1966 foreslog Wattenberg (70) for første gang, at regelmæssig indtagelse af visse bestanddele i frugt og grøntsager kunne yde beskyttelse mod kræft. Doll og Peto (21) viste, at 75-80 % af de kræfttilfælde, der blev diagnosticeret i USA i 1981, kunne være blevet forhindret af livsstilsændringer. Ifølge et estimat fra 1997 kunne ca. 30-40 % af kræfttilfældene på verdensplan forebygges ved hjælp af gennemførlige kostmidler (www.dietandcancerreportorg/?p=ER). Adskillige undersøgelser har behandlet de kemoforebyggende kræftvirkninger af de aktive komponenter afledt af frugt og grøntsager.

Mere end 25,000 forskellige fytokemikalier er blevet identificeret, som kan have potentiale mod forskellige kræftformer. Disse fytokemikalier har fordele, fordi de er sikre og normalt retter sig mod flere cellesignalveje (71). Vigtige kemopræventive forbindelser identificeret fra frugt og grøntsager omfatter carotenoider, vitaminer, resveratrol, quercetin, silymarin, sulforafan og indol-3-carbinol.

Carotenoider

Forskellige naturlige carotenoider til stede i frugt og grøntsager blev rapporteret at have anti-inflammatorisk og anticarcinogen aktivitet. Lycopen er en af ​​de vigtigste carotenoider i den regionale middelhavsdiæt og kan stå for 50 % af carotenoiderne i humant serum. Lycopen er til stede i frugter, herunder vandmelon, abrikoser, pink guava, grapefrugt, hyben og tomater. En bred vifte af forarbejdede tomatbaserede produkter tegner sig for mere end 85 % af diætlycopen. Lycopens anticanceraktivitet er blevet påvist i både in vitro og in vivo tumormodeller såvel som hos mennesker. De foreslåede mekanismer for anticancer-effekten af ​​lycopen involverer ROS-opfangning, opregulering af afgiftningssystemer, interferens med celleproliferation, induktion af gap-junctional kommunikation, inhibering af cellecyklusprogression og modulering af signaltransduktionsveje. Andre carotenoider rapporteret at have anticanceraktivitet omfatter beta-caroten, alfa-caroten, lutein, zeaxanthin, beta-cryptoxanthin, fucoxanthin, astaxanthin, capsanthin, crocetin og phytoen (72).

Resveratrol

Stilben-resveratrol er blevet fundet i frugter som vindruer, jordnødder og bær. Resveratrol udviser anticancer egenskaber mod en lang række tumorer, herunder lymfoide og myeloide kræftformer, myelomatose og kræft i bryst, prostata, mave, tyktarm og bugspytkirtel. De væksthæmmende virkninger af resveratrol medieres gennem cellecyklusstandsning; induktion af apoptose via Fas/CD95, p53, ceramidaktivering, tubulinpolymerisation, mitokondrielle og adenylylcyclaseveje; opregulering af p21 p53 og Bax; nedregulering af survivin, cyclin D1, cyclin E, Bcl-2, Bcl-xL og cellulær inhibitor af apoptoseproteiner; aktivering af caspaser; undertrykkelse af nitrogenoxidsyntase; suppression af transkriptionsfaktorer, såsom NF-aB, AP-1 og tidlig vækstrespons-1; hæmning af cyclooxygenase-2 (COX-2) og lipoxygenase; undertrykkelse af adhæsionsmolekyler; og inhibering af angiogenese, invasion og metastase. Begrænsede data fra mennesker har afsløret, at resveratrol er farmakologisk sikkert. Som et ernæringsmiddel er resveratrol kommercielt tilgængeligt i USA og Europa i doser på 50 µg til 60 mg. I øjeblikket forfølges strukturelle analoger af resveratrol med forbedret biotilgængelighed som potentielle kemoforebyggende og terapeutiske midler mod cancer (73).

Quercetin

Flavonen quercetin (3,3?,4?,5,7-pentahydroxyflavon), en af ​​de vigtigste flavonoider i kosten, findes i en bred vifte af frugter, grøntsager og drikkevarer såsom te og vin, med et dagligt indtag i Vestlige lande på 25�30 mg. De antioxidante, antiinflammatoriske, antiproliferative og apoptotiske virkninger af molekylet er i vid udstrækning blevet analyseret i cellekulturmodeller, og det er kendt for at blokere NF-?B-aktivering. I dyremodeller har quercetin vist sig at hæmme inflammation og forebygge tyktarms- og lungekræft. Et fase 1 klinisk forsøg viste, at molekylet kan administreres sikkert, og at dets plasmaniveauer er tilstrækkelige til at hæmme lymfocyttyrosinkinaseaktivitet. Forbrug af quercetin i løg og æbler viste sig at være omvendt forbundet med lungekræftrisiko på Hawaii. Virkningen af ​​løg var særlig stærk mod planocellulært karcinom. I en anden undersøgelse blev et øget plasmaniveau af quercetin efter et måltid med løg ledsaget af øget modstand mod strengbrud i lymfocytisk DNA og nedsatte niveauer af nogle oxidative metabolitter i urinen (74).

Silymarin

Flavonoiden silymarin (silybin, isosilybin, silychristin, silydianin og taxifolin) findes almindeligvis i den tørrede frugt af marietidselplanten Silybum marianum. Selvom silymarins rolle som antioxidant og leverbeskyttende middel er velkendt, er dens rolle som anticancermiddel lige ved at dukke op. De antiinflammatoriske virkninger af silymarin medieres gennem suppression af NF-?B-regulerede genprodukter, herunder COX-2, lipoxygenase (LOX), inducerbar NO-syntase, TNF og IL-1. Talrige undersøgelser har indikeret, at silymarin er et kemoforebyggende middel in vivo mod forskellige kræftfremkaldende stoffer/tumorpromotorer, herunder UV-lys, 7,12-dimethylbenz(a)antracen (DMBA), phorbol 12-myristat 13-acetat og andre. Silymarin har også vist sig at sensibilisere tumorer over for kemoterapeutiske midler gennem nedregulering af MDR-proteinet og andre mekanismer. Det binder til både østrogen- og androgenreceptorer og nedregulerer prostataspecifikt antigen. Ud over dets kemoforebyggende virkning udviser silymarin aktivitet mod tumorer (f.eks. prostata og æggestokke) hos gnavere. Forskellige kliniske forsøg har vist, at silymarin er biotilgængeligt og farmakologisk sikkert. Undersøgelser er nu i gang for at påvise den kliniske effekt af silymarin mod forskellige kræftformer (75).

Indol-3-Carbinol

Flavonoiden indol-3-carbinol (I3C) er til stede i grøntsager som kål, broccoli, rosenkål, blomkål og daikon artiskok. Hydrolyseproduktet af I3C metaboliseres til en række produkter, herunder dimeren 3,3a-diindolylmethan. Både I3C og 3,3a-diindolylmethan udøver en række biologiske og biokemiske virkninger, hvoraf de fleste synes at forekomme, fordi I3C modulerer adskillige nukleare transkriptionsfaktorer. I3C inducerer fase 1 og fase 2 enzymer, der metaboliserer kræftfremkaldende stoffer, herunder østrogener. I3C har også vist sig at være effektiv til behandling af nogle tilfælde af tilbagevendende respiratorisk papillomatose og kan have andre kliniske anvendelser (76).

sulforaphane

Sulforaphane (SFN) er et isothiotiocyanat, der findes i korsblomstrede grøntsager såsom broccoli. Dets kemopræventive virkninger er blevet fastslået i både in vitro og in vivo undersøgelser. Virkningsmekanismerne for SFN omfatter hæmning af fase 1-enzymer, induktion af fase 2-enzymer til at afgifte kræftfremkaldende stoffer, cellecyklusstandsning, induktion af apoptose, hæmning af histondeacetylase, modulering af MAPK-vejen, hæmning af NF-?B , og produktion af ROS. Prækliniske og kliniske undersøgelser af denne forbindelse har antydet dens kemoforebyggende virkninger på flere stadier af carcinogenese. I et klinisk forsøg blev SFN givet til otte raske kvinder en time før de gennemgik elektiv reduktionsmamoplastik. Induktion i NAD(P)H/quinonoxidoreduktase og hæmoxygenase-1 blev observeret i brystvævet hos alle patienter, hvilket indikerer anticancereffekten af ​​SFN (77).

Te og krydderier

Krydderier bruges over hele verden for at tilføje smag, smag og næringsværdi til mad. En voksende mængde forskning har vist, at fytokemikalier såsom katekiner (grøn te), curcumin (gurkemeje), diallyldisulfid (hvidløg), thymoquinon (sort spidskommen) capsaicin (rød chili), gingerol (ingefær), anethol (lakrids), diosgenin ( bukkehorn) og eugenol (nellike, kanel) har terapeutisk og forebyggende potentiale mod kræftformer af forskellig anatomisk oprindelse. Andre fytokemikalier med dette potentiale omfatter ellaginsyre (nellike), ferulinsyre (fennikel, sennep, sesam), apigenin (koriander, persille), betulinsyre (rosmarin), kaempferol (nellike, bukkehorn), sesamin (sesam), piperin (peber). ), limonen (rosmarin) og gamboginsyre (kokum). Nedenfor er en beskrivelse af nogle vigtige fytokemikalier forbundet med kræft.

Katekiner

Mere end 3,000 undersøgelser har vist, at katekiner afledt af grøn og sort te har potentiale mod forskellige kræftformer. En begrænset mængde data er også tilgængelige fra kemoforebyggende forsøg med polyphenol i grøn te. Fase 1 forsøg med raske frivillige har defineret de grundlæggende biodistributionsmønstre, farmakokinetiske parametre og foreløbige sikkerhedsprofiler for kortvarig oral administration af forskellige grøn te-præparater. Indtagelsen af ​​grøn te ser ud til at være relativt sikker. Blandt patienter med etablerede præmaligne tilstande har grøn te-derivater vist potentiel effekt mod cervikal, prostata og levermalignitet uden at inducere større toksiske virkninger. En ny undersøgelse viste, at selv personer med solide tumorer sikkert kunne indtage op til 1 g faste stoffer i grøn te, hvilket svarer til cirka 900 ml grøn te, tre gange dagligt. Denne observation understøtter brugen af ​​grøn te til både forebyggelse og behandling af kræft (78).

Curcumin

Curcumin er en af ​​de mest omfattende undersøgte forbindelser, der er isoleret fra kostkilder til hæmning af inflammation og kemoforebyggelse af kræft, som indikeret af næsten 3000 offentliggjorte undersøgelser. Undersøgelser fra vores laboratorium viste, at curcumin hæmmede NF-?B og NF-?B-reguleret genekspression i forskellige cancercellelinjer. In vitro og in vivo undersøgelser viste, at dette fytokemiske stof hæmmede inflammation og carcinogenese i dyremodeller, herunder bryst-, spiserørs-, mave- og tyktarmskræftmodeller. Andre undersøgelser viste, at curcumin hæmmede ulcerøs proctitis og Crohns sygdom, og en viste, at curcumin hæmmede colitis ulcerosa hos mennesker. En anden undersøgelse evaluerede effekten af ​​en kombination af curcumin og piperin hos patienter med tropisk pancreatitis. En undersøgelse udført hos patienter med familiær adenomatøs polypose viste, at curcumin har en potentiel rolle i at hæmme denne tilstand. I denne undersøgelse blev alle fem patienter behandlet med curcumin og quercetin i gennemsnitligt 6 måneder og havde et reduceret polyptal (60.4 %) og størrelse (50.9 %) fra baseline med minimale bivirkninger og ingen laboratoriebestemte abnormiteter.

De farmakodynamiske og farmakokinetiske virkninger af oral Curcuma-ekstrakt hos patienter med kolorektal cancer er også blevet undersøgt. I en undersøgelse af patienter med fremskreden tyktarmskræft, der var modstandsdygtige over for standardkemoterapier, fik 15 patienter Curcuma-ekstrakt dagligt i op til 4 måneder. Resultaterne viste, at oral Curcuma-ekstrakt blev godt tolereret, og dosisbegrænsende toksiske virkninger blev ikke observeret. En anden undersøgelse viste, at hos patienter med fremskreden tyktarmskræft fremkaldte en daglig dosis på 3.6 g curcumin et 62 % fald i inducerbar prostaglandin E2-produktion på dag 1 og et 57 % fald på dag 29 i blodprøver taget 1 time efter dosisadministration.

Et tidligt klinisk forsøg med 62 cancerpatienter med eksterne kræftlæsioner på forskellige steder (bryst, 37; vulva, 4; oral, 7; hud, 7; og andre, 11) rapporterede reduktioner i lugtesansen (90 % af patienterne) , kløe (næsten alle patienter), læsionsstørrelse og smerte (10 % af patienterne) og ekssudater (70 % af patienterne) efter topisk påføring af en salve indeholdende curcumin. I et fase 1 klinisk forsøg resulterede en daglig dosis på 8,000 mg curcumin indtaget gennem munden i 3 måneder i histologisk forbedring af præcancerøse læsioner hos patienter med uterin cervikal intraepitelial neoplasma (en af ​​fire patienter), intestinal metaplasi (en af ​​seks patienter) , blærekræft (en af ​​to patienter) og oral leukoplaki (to ud af syv patienter).

Resultater fra en anden undersøgelse udført af vores gruppe viste, at curcumin hæmmede konstitutiv aktivering af NF-?B, COX-2 og STAT3 i perifere mononukleære blodceller fra de 29 myelomatosepatienter, der var indskrevet i denne undersøgelse. Curcumin blev givet i doser på 2, 4, 8 eller 12 g/dag oralt. Behandling med curcumin var veltolereret uden bivirkninger. Af de 29 patienter gennemgik 12 behandling i 12 uger og 5 gennemførte 1 års behandling med stabil sygdom. Andre undersøgelser fra vores gruppe viste, at curcumin hæmmede kræft i bugspytkirtlen. Curcumin nedregulerede ekspressionen af ​​NF-?B, COX-2 og phosphoryleret STAT3 i mononukleære celler fra perifert blod fra patienter (hvoraf de fleste havde baseline-niveauer betydeligt højere end dem, der blev fundet hos raske frivillige). Disse undersøgelser viste, at curcumin er et potent anti-inflammatorisk og kemoforebyggende middel. En detaljeret beskrivelse af curcumin og dets anticancer egenskaber kan findes i en af ​​vores seneste anmeldelser (79).

Diallyldisulfid

Diallyldisulfid, isoleret fra hvidløg, hæmmer væksten og spredningen af ​​en række cancercellelinjer, herunder colon-, bryst-, glioblastom-, melanom- og neuroblastomcellelinjer. Nylige undersøgelser viste, at denne forbindelse inducerer apoptose i Colo 320 DM humane tyktarmskræftceller ved at hæmme COX-2, NF-?B og ERK-2. Det har vist sig at hæmme en række kræftformer, herunder dimethylhydrazin-induceret tyktarmskræft, benzo[a]pyren-induceret neoplasi og glutathion S-transferaseaktivitet hos mus; benzo[a]pyren-induceret hudcarcinogenese hos mus; N-nitrosomethylbenzylamin-induceret esophageal cancer hos rotter; N-nitrosodiethylamin-induceret formave neoplasi i hun A/J mus; aristolochic syre-induceret formave carcinogenese hos rotter; diethylnitrosamin-induceret glutathion S-transferase positive foci i rottelever; 2-amino-3-methylimidazo[4,5-f]quinolin-induceret hepatocarcinogenese hos rotter; og diethylnitrosamin-inducerede leverfoci og hepatocellulære adenomer i C3H-mus. Diallyldisulfid har også vist sig at hæmme mutagenese eller tumorgenese induceret af vinylcarbamat og N-nitrosodimethylamin; aflatoksin B1-induceret og N-nitrosodiethylamin-induceret leverpræneoplastiske foci hos rotter; arylamin N-acetyltransferase-aktivitet og 2-aminofluoren-DNA-addukter i humane promyelocytiske leukæmiceller; DMBA-inducerede musehudtumorer; N-nitrosomethylbenzylamin-induceret mutation i rotte-esophagus; og diethylstilbesterol-inducerede DNA-addukter i brysterne af hun-ACI-rotter.

Diallyldisulfid menes at fremkalde en anticarcinogen virkning gennem en række mekanismer, såsom fjernelse af radikaler; stigende gluathionniveauer; forøgelse af aktiviteten af ​​enzymer såsom glutathion S-transferase og katalase; inhibering af cytochrom p4502E1 og DNA-reparationsmekanismer; og forebyggelse af kromosomskader (80).

Thymoquinone

De kemoterapeutiske og kemobeskyttende midler fra sort spidskommen omfatter thymoquinon (TQ), dithymoquinon (DTQ) og thymohydroquinon, som er til stede i olien i dette frø. TQ har antineoplastisk aktivitet mod forskellige tumorceller. DTQ bidrager også til de kemoterapeutiske virkninger af Nigella sativa. In vitro undersøgelsesresultater indikerede, at DTQ og TQ er lige så cytotoksiske for flere parentale cellelinjer og for deres tilsvarende multidrug-resistente humane tumorcellelinjer. TQ inducerer apoptose ved p53-afhængige og p53-uafhængige veje i cancercellelinjer. Det inducerer også cellecyklusstop og modulerer niveauerne af inflammatoriske mediatorer. Til dato er det kemoterapeutiske potentiale af TQ ikke blevet testet, men adskillige undersøgelser har vist dets lovende anticancer-effekter i dyremodeller. TQ undertrykker carcinogen-induceret formave- og hudtumordannelse hos mus og virker som et kemoforebyggende middel i det tidlige stadie af hudtumordannelse. Desuden har kombinationen af ​​TQ og klinisk anvendte anticancer-lægemidler vist sig at forbedre lægemidlets terapeutiske indeks, forhindrer ikke-tumorvæv i at opretholde kemoterapi-induceret skade og øger antitumoraktiviteten af ​​lægemidler som cisplatin og ifosfamid. En meget nylig rapport fra vores egen gruppe fastslog, at TQ påvirker NF-?B-signalvejen ved at undertrykke NF-?B- og NF-?B-regulerede genprodukter (81).

Capsaicin

Fenolforbindelsen capsaicin (t8-methyl-N-vanillyl-6-nonenamid), en bestanddel af rød chili, er blevet grundigt undersøgt. Selvom capsaicin er blevet mistænkt for at være et kræftfremkaldende stof, tyder en betydelig mængde beviser på, at det har kemoforebyggende virkninger. Capsaicins antioxidant-, anti-inflammatoriske og antitumoregenskaber er blevet etableret i både in vitro- og in vivo-systemer. For eksempel viste, at capsaicin kan undertrykke den TPA-stimulerede aktivering af NF-?B og AP-1 i dyrkede HL-60-celler. Derudover hæmmede capsaicin den konstitutive aktivering af NF-?B i maligne melanomceller. Endvidere undertrykte capsaicin kraftigt den TPA-stimulerede aktivering af NF-?B og den epidermale aktivering af AP-1 i mus. En anden foreslået virkningsmekanisme af capsaicin er dets interaktion med xenobiotiske metaboliserende enzymer, involveret i aktivering og afgiftning af forskellige kemiske kræftfremkaldende stoffer og mutagener. Metabolisme af capsaicin af leverenzymer producerer reaktive phenoxyradikal-mellemprodukter, der er i stand til at binde til de aktive steder af enzymer og vævsmakromolekyler.

Capsaicin kan hæmme blodpladeaggregation og undertrykke calcium-ionophore-stimulerede proinflammatoriske reaktioner, såsom dannelsen af ​​superoxidanion, phospholipase A2-aktivitet og membranlipidperoxidation i makrofager. Det virker som en antioxidant i forskellige organer hos forsøgsdyr. Anti-inflammatoriske egenskaber af capsaicin mod carcinogen-induceret inflammation er også blevet rapporteret hos rotter og mus. Capsaicin har udøvet beskyttende virkning mod ethanol-induceret maveslimhindeskade, hæmoragisk erosion, lipidperoxidation og myeloperoxidaseaktivitet hos rotter, der var forbundet med suppression af COX-2. Mens capsaicin manglede iboende tumorfremmende aktivitet, hæmmede capsaicin TPA-fremmede mus hudpapillomagenese (82).

GINGEROL

Gingerol, et phenolstof, der hovedsageligt findes i krydderiet ingefær (Zingiber officinale Roscoe), har forskellige farmakologiske virkninger, herunder antioxidant, antiapoptotisk og antiinflammatorisk virkning. Gingerol har vist sig at have anticancer og kemoforebyggende egenskaber, og de foreslåede virkningsmekanismer inkluderer hæmning af COX-2-ekspression ved at blokere p38 MAPK�NF-?B-signalvejen. En detaljeret rapport om gingerols kræftforebyggende evne blev præsenteret i en nylig gennemgang af Shukla og Singh (83).

anethol

Anethol, den vigtigste aktive komponent i krydderifennikel, har vist anticanceraktivitet. I 1995, Al-Harbi et al. (84) undersøgte antitumoraktiviteten af ​​anethol mod Ehrlich ascitescarcinom induceret i en tumormodel hos mus. Undersøgelsen viste, at anethol øgede overlevelsestiden, reducerede tumorvægten og reducerede volumen og kropsvægten af ​​de EAT-bærende mus. Det producerede også en signifikant cytotoksisk effekt i EAT-cellerne i poten, reducerede niveauerne af nukleinsyrer og MDA og øgede NP-SH-koncentrationer.

De histopatologiske ændringer observeret efter behandling med anethol var sammenlignelige med dem efter behandling med det standard cytotoksiske lægemiddel cyclophosphamid. Hyppigheden af ​​mikrokerneforekomst og forholdet mellem polykromatiske erytrocytter og normokromatiske erytrocytter viste, at anethol var mitodepressivt og ikke-klastogent i lårbenscellerne hos mus. I 1996 undersøgte Sen et al. (85) den NF-?B-hæmmende aktivitet af et derivat af anethol og anetholdithiolthion. Deres undersøgelsesresultater viste, at anethol hæmmede H2O2, phorbolmyristatacetat eller TNF alfa-induceret NF-?B-aktivering i humane jurkat-T-celler (86) undersøgte den anticarcinogene aktivitet af anethol-trithion mod DMBA induceret i en brystkræftmodel hos rotter. Undersøgelsesresultaterne viste, at dette fytokemiske stof hæmmede brysttumorvækst på en dosisafhængig måde.

Nakagawa og Suzuki (87) undersøgte metabolismen og virkningsmekanismen af ​​trans-anethol (anethol) og den østrogenlignende aktivitet af forbindelsen og dens metabolitter i friskisolerede rottehepatocytter og dyrkede MCF-7 humane brystkræftceller. Resultaterne antydede, at biotransformationen af ​​anethol inducerer en cytotoksisk virkning ved højere koncentrationer i rotte-hepatocytter og en østrogen effekt ved lavere koncentrationer i MCF-7-celler på basis af koncentrationerne af det hydroxylerede mellemprodukt, 4OHPB. Resultater fra prækliniske undersøgelser har antydet, at den organiske svovlforbindelse anethol-dithiolethion kan være et effektivt kemoforebyggende middel mod lungekræft. Lam et al, (88) udførte et fase 2b-forsøg med anethol-dithiolethion hos rygere med bronchial dysplasi. Resultaterne af dette kliniske forsøg antydede, at anethol-dithiolethion er et potentielt effektivt kemoforebyggende middel mod lungekræft.

diosgenin

Diosgenin, et steroid saponin til stede i bukkehorn, har vist sig at undertrykke inflammation, hæmme spredning og inducere apoptose i forskellige tumorceller. Forskning i det sidste årti har vist, at diosgenin undertrykker proliferation og inducerer apoptose i en lang række kræftcellelinjer. Antiproliferative virkninger af diosgenin medieres gennem cellecyklusstandsning, afbrydelse af Ca2+-homeostase, aktivering af p53, frigivelse af apoptose-inducerende faktor og modulering af caspase-3-aktivitet. Diosgenin hæmmer også azoxymethan-induceret afvigende kolonkrypt-foci, har vist sig at hæmme tarmbetændelse og modulerer aktiviteten af ​​LOX og COX-2. Diosgenin har også vist sig at binde til kemokinreceptoren CXCR3, som medierer inflammatoriske reaktioner. Resultater fra vores eget laboratorium har vist, at diosgenin hæmmer osteoklastogenese, celleinvasion og celleproliferation gennem Akt-nedregulering, I?B-kinaseaktivering og NF-?B-reguleret genekspression (89).

Eugenol

Eugenol er en af ​​de aktive komponenter i nelliker. Undersøgelser udført af Ghosh et al. (90) viste, at eugenol undertrykte proliferationen af ​​melanomceller. I et B16 xenograft-studie frembragte eugenolbehandling en signifikant tumorvækstforsinkelse, et næsten 40 % fald i tumorstørrelse og en 19 % stigning i mediantiden til slutpunktet. Af større betydning døde 50 % af dyrene i kontrolgruppen af ​​metastatisk vækst, hvorimod ingen i eugenol-behandlingsgruppen viste tegn på celleinvasion eller metastase. I 1994, Sukumaran et al. (91) viste, at eugenol DMBA inducerede hudtumorer hos mus. Den samme undersøgelse viste, at eugenol hæmmede superoxiddannelse og lipidperoxidation og den radikalopfangende aktivitet, der kan være ansvarlig for dets kemoforebyggende virkning. Undersøgelser udført af Imaida et al. (92) viste, at eugenol øgede udviklingen af ​​1,2-dimethylhydrazin-induceret hyperplasi og papillomer i formaven, men reducerede forekomsten af ​​1-methyl-1-nitro-sourea-inducerede nyre-nephroblastomer hos F344-hanrotter.

En anden undersøgelse udført af Pisano et al. (93) viste, at eugenol og beslægtet biphenyl (S)-6,6a-dibrom-dehydrodieugenol fremkalder specifik antiproliferativ aktivitet på neuroektodermale tumorceller, hvilket delvist udløser apoptose. I 2003, Kim et al. (94) viste, at eugenol undertrykker COX-2-mRNA-ekspression (et af de vigtigste gener, der er involveret i processerne for inflammation og carcinogenese) i HT-29-celler og lipopolysaccharid-stimulerede musemakrofag RAW264.7-celler. En anden undersøgelse af Deigner et al. (95) viste, at 1a-hydroxyeugenol er en god inhibitor af 5-lipoxygenase og Cu(2+)-medieret lavdensitetslipoproteinoxidation. Studierne af Rompelberg et al. (96) viste, at in vivo-behandling af rotter med eugenol reducerede mutageniciteten af ​​benzopyren i Salmonella typhimurium-mutagenicitetsanalysen, hvorimod in vitro-behandling af dyrkede celler med eugenol øgede genotoksiciteten af ​​benzopyren.

Fuldkorns fødevarer

De vigtigste fuldkornsfødevarer er hvede, ris og majs; de mindre er byg, sorghum, hirse, rug og havre. Korn udgør den daglige kost i de fleste kulturer, men de fleste spises som raffinerede kornprodukter i vestlige lande (97). Fuldkorn indeholder kemoforebyggende antioxidanter såsom vitamin E, tocotrienoler, phenolsyrer, lignaner og fytinsyre. Antioxidantindholdet i fuldkorn er mindre end i nogle bær, men er større end i almindelige frugter eller grøntsager (98). Raffineringsprocessen koncentrerer kulhydratet og reducerer mængden af ​​andre makronæringsstoffer, vitaminer og mineraler, fordi de ydre lag fjernes. Faktisk er alle næringsstoffer med potentielle forebyggende handlinger mod kræft reduceret. For eksempel er E-vitamin reduceret med hele 92 % (99).

Fuldkornsindtag viste sig at reducere risikoen for adskillige kræftformer, herunder mundhule, svælg, spiserør, galdeblære, strubehoved, tarm, kolorektum, øvre fordøjelseskanal, bryster, lever, endometrium, æggestokke, prostata, blære, nyrer og skjoldbruskkirtlen, samt lymfomer, leukæmier og myelom (100,101). Indtagelse af fuldkornsfødevarer i disse undersøgelser reducerede risikoen for kræft med 30-70 % (102).

Hvordan reducerer fuldkorn risikoen for kræft? Flere potentielle mekanismer er blevet beskrevet. For eksempel kan uopløselige fibre, en hovedbestanddel af fuldkorn, reducere risikoen for tarmkræft (103). Derudover gennemgår uopløselige fibre fermentering og producerer således kortkædede fedtsyrer såsom butyrat, som er en vigtig undertrykker af tumordannelse (104). Fuldkorn medierer også en gunstig glucoserespons, som er beskyttende mod bryst- og tyktarmskræft (105). Også flere fytokemikalier fra korn og bælgfrugter blev rapporteret at have kemoforebyggende virkning mod en lang række kræftformer. For eksempel er isoflavoner (herunder daidzein, genistein og equol) ikke-steroide diphenolforbindelser, der findes i bælgplanter og har antiproliferative aktiviteter. Resultater fra flere, men ikke alle, undersøgelser har vist signifikante sammenhænge mellem en isoflavon-rig soja-baseret kost og reduceret forekomst af kræft eller dødelighed af kræft hos mennesker. Vores laboratorium har vist, at tocotrienoler, men ikke tocopheroler, kan undertrykke NF-?B-aktivering induceret af de fleste kræftfremkaldende stoffer, hvilket fører til undertrykkelse af forskellige gener forbundet med spredning, overlevelse, invasion og angiogenese af tumorer (106).

Observationsundersøgelser har antydet, at en diæt rig på sojaisoflavoner (såsom den typiske asiatiske diæt) er en af ​​de væsentligste medvirkende faktorer til den lavere observerede forekomst og dødelighed af prostatacancer i Asien. På grundlag af resultater om kost og urinudskillelsesniveauer forbundet med daidzein, genistein og equol hos japanske forsøgspersoner sammenlignet med resultater i amerikanske eller europæiske forsøgspersoner, blev isoflavonoiderne i sojaprodukter foreslået at være de midler, der er ansvarlige for reduceret kræftrisiko. Ud over dets virkning på brystkræft hæmmer genistein og beslægtede isoflavoner også cellevækst eller udviklingen af ​​kemisk inducerede kræftformer i mave, blære, lunge, prostata og blod (107).

Vitaminer

Selvom det er kontroversielt, bliver vitaminernes rolle i kemoforebyggelse af kræft evalueret i stigende grad. Frugt og grøntsager er de primære kostkilder til vitaminer bortset fra D-vitamin. Vitaminer, især vitaminerne C, D og E, rapporteres at have kræft kemoforebyggende aktivitet uden tilsyneladende toksicitet.

Epidemiologiske undersøgelsesresultater tyder på, at C-vitamins anticancer/kemoforebyggende virkning mod forskellige typer kræftformer korrelerer med dets antioxidantaktiviteter og med hæmningen af ​​inflammation og intercellulær kommunikation mellem gap junction. Resultater fra en nylig epidemiologisk undersøgelse viste, at en høj C-vitaminkoncentration i plasma havde et omvendt forhold til kræftrelateret dødelighed. I 1997 vurderede ekspertpaneler ved World Cancer Research Fund og American Institute for Cancer Research, at C-vitamin kan reducere risikoen for kræft i mave, mund, svælg, spiserør, lunge, bugspytkirtel og livmoderhals (108).

De beskyttende virkninger af D-vitamin skyldes dets rolle som en nuklear transkriptionsfaktor, der regulerer cellevækst, differentiering, apoptose og en lang række cellulære mekanismer, der er centrale for udviklingen af ​​cancer (109).

Motion/Fysisk aktivitet

Der er omfattende beviser, der tyder på, at regelmæssig fysisk træning kan reducere forekomsten af ​​forskellige kræftformer. En stillesiddende livsstil har været forbundet med de fleste kroniske sygdomme. Fysisk inaktivitet er blevet forbundet med øget risiko for kræft i bryst, tyktarm, prostata og bugspytkirtel og for melanom (110). Den øgede risiko for brystkræft blandt stillesiddende kvinder, som har vist sig at skyldes manglende motion, har været forbundet med en højere serumkoncentration af østradiol, lavere koncentration af hormonbindende globulin, større fedtmasser og højere seruminsulinniveauer. Fysisk inaktivitet kan også øge risikoen for tyktarmskræft (mest sandsynligt på grund af en stigning i GI transittid, hvorved varigheden af ​​kontakt med potentielle kræftfremkaldende stoffer øges), øge de cirkulerende niveauer af insulin (fremme proliferation af colonepitelceller), ændre prostaglandinniveauer, sænke immunfunktionen og ændre galdesyremetabolismen. Derudover var mænd med et lavt fysisk aktivitetsniveau og kvinder med et større kropsmasseindeks mere tilbøjelige til at have en Ki-ras-mutation i deres tumorer, som forekommer i 30-50 % af tyktarmskræft. En reduktion på næsten 50 % i forekomsten af ​​tyktarmskræft blev observeret blandt dem med de højeste niveauer af fysisk aktivitet (111). På samme måde kan højere testosteron- og IGF-1-niveauer i blodet og undertrykt immunitet på grund af manglende motion øge forekomsten af ​​prostatacancer. En undersøgelse viste, at stillesiddende mænd havde en 56 % og kvinder en 72 % højere forekomst af melanom end dem, der trænede 5-7 dage om ugen (112).

Kaloriske begrænsninger

Faste er en form for kaloriebegrænsning (CR), der er ordineret i de fleste kulturer. Måske en af ​​de første rapporter om, at CR kan påvirke kræftforekomsten, blev offentliggjort i 1940 om dannelsen af ​​hudtumorer og hepatom hos mus (113, 114). Siden da er der udgivet adskillige rapporter om dette emne (115, 116). Kostrestriktioner, især CR, er en væsentlig modifikator i eksperimentel carcinogenese og er kendt for at reducere forekomsten af ​​neoplasmer betydeligt. Gross og Dreyfuss rapporterede, at en begrænsning på 36 % i kalorieindtaget dramatisk reducerede strålingsinducerede solide tumorer og/eller leukæmier (117, 118). Yoshida et al. (119) viste også, at CR reducerer forekomsten af ​​myeloid leukæmi induceret af en enkelt behandling med helkropsbestråling hos mus.

Hvordan CR reducerer forekomsten af ​​kræft er ikke fuldt ud forstået. CR hos gnavere sænker niveauerne af plasmaglukose og IGF-1 og udsætter eller dæmper cancer og inflammation uden irreversible bivirkninger (120). De fleste af de undersøgelser, der er lavet om effekten af ​​CR hos gnavere, er langsigtede; det er dog ikke muligt hos mennesker, som rutinemæssigt praktiserer forbigående CR. Effekten som forbigående CR har på kræft hos mennesker er uklar.

konklusioner

På baggrund af undersøgelserne beskrevet ovenfor foreslår vi en samlende hypotese om, at alle livsstilsfaktorer, der forårsager kræft (kræftfremkaldende stoffer) og alle midler, der forebygger kræft (kemopræventive midler), er forbundet gennem kronisk inflammation (fig. 10). Den kendsgerning, at kronisk inflammation er tæt forbundet med den tumorigene vej, fremgår af talrige beviser.

For det første inflammatoriske markører såsom cytokiner (såsom TNF, IL-1, IL-6 og kemokiner), enzymer (såsom COX-2, 5-LOX og matrix metalloproteinase-9 [MMP-9]) og adhæsion molekyler (såsom intercellulært adhæsionsmolekyle 1, endotelleukocytadhæsionsmolekyle 1 og vaskulært celleadhæsionsmolekyle 1) er blevet tæt forbundet med tumorigenese. For det andet har alle disse inflammatoriske genprodukter vist sig at blive reguleret af den nukleare transkriptionsfaktor, NF-?B. For det tredje har NF-?B vist sig at kontrollere ekspressionen af ​​andre genprodukter forbundet med tumorigenese, såsom tumorcelleoverlevelse eller antiapoptose (Bcl-2, Bcl-xL, IAP-1, IAP-2, XIAP, survivin, cFLIP, og TRAF-1), proliferation (såsom c-myc og cyclin D1), invasion (MMP-9) og angiogenese (vaskulær endotelvækstfaktor). For det fjerde går kronisk inflammation i de fleste kræftformer forud for tumordannelsen.

For det femte har de fleste kræftfremkaldende stoffer og andre risikofaktorer for kræft, herunder cigaretrøg, fedme, alkohol, hyperglykæmi, infektionsstoffer, sollys, stress, fødevarer kræftfremkaldende stoffer og miljøforurenende stoffer, vist sig at aktivere NF-?B. For det sjette er konstitutiv NF-βB-aktivering blevet stødt på i de fleste typer cancer. For det syvende fører de fleste kemoterapeutiske midler og β-stråling, der anvendes til behandling af cancere, til aktivering af NF-βB. For det ottende er aktivering af NF-?B blevet forbundet med kemoresistens og radioresistens. For det niende hæmmer suppression af NF-?B spredningen af ​​tumorer, fører til apoptose, hæmmer invasion og undertrykker angiogenese. For det tiende er polymorfismer af TNF-, IL-1-, IL-6- og cyclin D1-gener, der stødes på i forskellige cancerformer, alle reguleret af NF-APB. Også mutationer i gener, der koder for inhibitorer af NF-?B, er blevet fundet i visse kræftformer. For det ellevte har næsten alle kemopræventive midler beskrevet ovenfor vist sig at undertrykke NF-AB-aktivering. Sammenfattende skitserer denne gennemgang forebyggelsen af ​​kræft baseret på de vigtigste risikofaktorer for kræft. Procentdelen af ​​kræftrelaterede dødsfald, der kan tilskrives diæt og tobak, er så høj som 60-70 % på verdensplan.

ANERKENDELSE

Denne forskning blev støttet af The Clayton Foundation for Research (til BBA).