Bisfosfonater: Handlingsmekanisme og rolle i klinisk praksis

by ryglæger | Kroniske Smerter, Helse, Forskningsstudier, Behandlinger, Wellness

bisfosfonater er en type lægemiddel/medicin, som blokerer tabet af knogletæthed til behandling af osteoporose-relaterede lidelser. De er oftest ordineret til behandling af osteoporose. Bisfosfonater har to fosfonatgrupper. Beviser viser, at de reducerer sandsynligheden for frakturer hos postmenopausale kvinder med osteoporose.

Knoglevæv gennemgår kontinuerlig remodellering, der lagres for at give ligevægt, eller homeostase, gennem osteoblaster, der genererer knogler, og osteoklaster, der ødelægger knogler. Bisfosfonater hæmmer knoglefordøjelsen ved at tilskynde osteoklaster til at gennemgå apoptose eller celledød.

Anvendelsen af ​​bisphosphonater omfatter forebyggelse og behandling af osteoporose, Pagets knoglesygdom, knoglemetastaser (med eller uden hypercalcæmi), multipelt myelom, primær hyperparathyroidisme, osteogenesis imperfecta, fibrøs dysplasi og andre tilstande, som udviser knogleskørhed. Formålet med den følgende artikel er at diskutere virkningsmekanismen og rollen i den kliniske praksis af bisfosfonater.

Abstrakt

Bisfosfonater er primære midler i det nuværende farmakologiske arsenal mod osteoklast-medieret knogletab på grund af osteoporose, Pagets knoglesygdom, maligniteter med metastaserende knogler, myelomatose og malignitetshypercalcæmi. Ud over aktuelt godkendte anvendelser ordineres bisfosfonater almindeligvis til forebyggelse og behandling af en række andre skelettilstande, såsom lav knogletæthed og osteogenesis imperfecta. Den nylige erkendelse af, at brug af bisfosfonater er forbundet med patologiske tilstande, herunder osteonekrose i kæben, har imidlertid skærpet undersøgelsesniveauet for den nuværende udbredte brug af bisfosfonatterapi. Ved at bruge nøgleordene bisfosfonat og klinisk praksis i en PubMed litteratursøgning fra 1. januar 1998 til 1. maj 2008 gennemgår vi den nuværende forståelse af de mekanismer, hvorved bisfosfonater udøver deres virkninger på osteoklaster, diskuterer bisfosfonaters rolle i klinisk praksis, og fremhæve nogle bekymringsområder forbundet med brug af bisfosfonater.

Introduktion

Siden deres introduktion til klinisk praksis for mere end 3 årtier siden, er bisfosfonater i stigende grad blevet brugt til en række skeletlidelser. Bisfosfonater bruges nu til at behandle så forskellige tilstande som arvelige skeletlidelser hos børn, postmenopausal og glukokortikoid-induceret osteoporose (GIO) og knoglemetastaser hos patienter med maligniteter. Bisphosphonater kan tilbyde væsentlig klinisk fordel ved tilstande, hvor en ubalance mellem osteoblast-medieret knogledannelse og osteoklast-medieret knogleresorption ligger til grund for sygdomspatologi; Imidlertid har den mere nyligt anerkendte sammenhæng mellem brug af bisfosfonater og patologiske tilstande, herunder lav knogleomsætningstilstande med resulterende patologiske frakturer, osteonekrose i kæben (ONJ) ​​og en øget forekomst af atrieflimren, bragt øget undersøgelse af den nuværende brede brug af bisfosfonatbehandling.

PubMed-litteraturen fra 1. januar 1998 til 1. maj 2008 blev gennemgået med bisfosfonater og klinisk praksis som søgetermer. Yderligere artikler, der ikke blev opnået i den primære søgning, blev identificeret ved vurdering af litteratur, der refereres til i de gennemgåede artikler. Vi præsenterer data om udviklingen af ​​bisphosphonater som terapeutiske midler, de foreslåede mekanismer, hvormed disse midler udøver deres virkninger, og de nuværende roller for bisphosphonatterapi i klinisk praksis. Derudover adresserer vi nogle områder af bekymring for klinikere og gør opmærksom på nogle aktuelt uløste problemer forbundet med brug af bisfosfonater.

Kemisk struktur som grundlag for klinisk aktivitet

Strukturelt er bisphosphonater kemisk stabile derivater af uorganisk pyrophosphat (PPi), en naturligt forekommende forbindelse, hvori 2 fosfatgrupper er forbundet ved esterificering (figur 1, A). Inden for mennesker frigives PPi som et biprodukt af mange af kroppens syntetiske reaktioner; det kan således let påvises i mange væv, herunder blod og urin.1 Banebrydende undersøgelser fra 1960'erne viste, at PPi var i stand til at hæmme forkalkning ved at binde sig til hydroxyapatitkrystaller, hvilket førte til den hypotese, at regulering af PPi-niveauer kunne være mekanismen vha. hvilken knoglemineralisering er reguleret.2

Ligesom deres naturlige analog PPi har bisfosfonater en meget høj affinitet til knoglemineral, fordi de binder til hydroxyapatitkrystaller. Følgelig afhænger bisphosphonat-skeletretention af tilgængeligheden af ​​hydroxyapatitbindingssteder. Bisphosphonater inkorporeres fortrinsvis på steder med aktiv knogleomdannelse, som det almindeligvis forekommer under tilstande karakteriseret ved accelereret skeletomsætning. Bisphosphonat, der ikke tilbageholdes i skelettet, fjernes hurtigt fra kredsløbet ved renal udskillelse. Ud over deres evne til at hæmme forkalkning hæmmer bisfosfonater nedbrydning af hydroxyapatit og undertrykker derved effektivt knogleresorption.3 Denne fundamentale egenskab ved bisfosfonater har ført til deres anvendelighed som kliniske midler. For nylig er det blevet foreslået, at bisfosfonater også fungerer til at begrænse både osteoblast- og osteocytapoptose.4,5 Den relative betydning af denne funktion for bisfosfonataktivitet er i øjeblikket uklar.

Ændring af den kemiske struktur af bisfosfonater har udvidet forskellene mellem de effektive bisphosphonatkoncentrationer, der er nødvendige for antiresorptiv aktivitet i forhold til dem, der hæmmer knoglematrixmineralisering, hvilket gør de cirkulerende koncentrationer af alle bisfosfonater, der i øjeblikket anvendes i klinisk praksis, i det væsentlige kun aktive til hæmning af skeletresorption .1 Som vist i figur 1, A, adskiller kernestrukturen af ​​bisfosfonater sig kun lidt fra PPi ved, at bisfosfonater indeholder et centralt ikke-hydrolyserbart carbon; fosfatgrupperne, der flankerer dette centrale kulstof, opretholdes. Som beskrevet detaljeret i figur 1, B, og til forskel fra PPi, har næsten alle bisphosphonater i nuværende klinisk brug også en hydroxylgruppe knyttet til det centrale kulstof (kaldet R1-positionen). De flankerende fosfatgrupper giver bisphosphonater med en stærk affinitet for hydroxyapatitkrystaller i knogler (og ses også i PPi), hvorimod hydroxylmotivet yderligere øger et bisphosphonats evne til at binde calcium. Tilsammen skaber fosfat- og hydroxylgrupperne en tertiær snarere end en binær interaktion mellem bisphosphonatet og knoglematrixen, hvilket giver bisphosphonater deres bemærkelsesværdige specificitet for knogle.1

Selvom phosphat- og hydroxylgrupperne er essentielle for bisphosphonataffinitet for knoglematrix, er den endelige strukturelle del (i R2-positionen) bundet til det centrale kulstof den primære determinant for et bisphosphonats styrke til hæmning af knogleresorption. Tilstedeværelsen af ​​en nitrogen- eller aminogruppe øger bisphosphonats antiresorptive styrke med 10 til 10,000 i forhold til tidlige ikke-nitrogenholdige bisphosphonater, såsom etidronat.1,6 Nylige undersøgelser (beskrevet efterfølgende) afgrænser den molekylære mekanisme, hvorved nitrogen indeholdende bisfosfonater hæmmer osteoklastaktivitet.

Et kritisk farmakologisk træk ved alle bisfosfonater er deres ekstremt høje affinitet for og deraf følgende aflejring i knogle i forhold til andre væv. Denne høje affinitet for knoglemineral gør det muligt for bisfosfonater at opnå en høj lokal koncentration gennem hele skelettet. Derfor er bisfosfonater blevet den primære terapi for skeletlidelser karakteriseret ved overdreven eller ubalanceret skeletomdannelse, hvor osteoklast- og osteoblastaktiviteter ikke er tæt koblet, hvilket fører til overdreven osteoklastmedieret knogleresorption.

Tidlige ikke-nitrogenholdige bisfosfonater (etidronat, clodronat og tiludronat) (figur 1, B) betragtes som førstegenerations bisfosfonater. På grund af deres tætte strukturelle lighed med PPi bliver ikke-nitrogenholdige bisphosphonater inkorporeret i molekyler af nydannet adenosintriphosphat (ATP) af klasse II aminoacyl�transfer RNA-syntetaserne efter osteoklastmedieret optagelse fra knoglemineraloverfladen intracellulære akkumulering. af disse ikke-hydrolyserbare ATP-analoger menes at være cytotoksiske over for osteoklaster, fordi de hæmmer flere ATP-afhængige cellulære processer, hvilket fører til osteoklastapoptose.

I modsætning til tidlige bisfosfonater har anden og tredje generations bisfosfonater (alendronat, risedronat, ibandronat, pamidronat og zoledronsyre) nitrogenholdige R2-sidekæder (figur 1, C). Mekanismen, hvorved nitrogenholdige bisfosfonater fremmer osteoklastapoptose, er forskellig fra mekanismen for de ikke-nitrogenholdige bisfosfonater. Som elegant illustreret i nyere undersøgelser, binder nitrogenholdige bisphosphonater til og hæmmer aktiviteten af ​​farnesylpyrophosphatsyntase, et centralt regulerende enzym i mevalonsyrevejen, der er kritisk for produktionen af ​​kolesterol, andre steroler og isoprenoidlipider6,7 (Figur 2, EN). analogen er sandsynligvis en direkte funktion af bisfosfonaters evne til selektivt at klæbe til og blive fastholdt i knogle før endocytose i osteoklaster under osteoklast-medieret knoglemineralopløsning og matrixfordøjelse (figur 2, B). I betragtning af det faktum, at næsten alle patienter nu modtager behandling med de mere potente nitrogenholdige bisfosfonater frem for de tidligere ikke-nitrogenholdige bisfosfonater, fokuserer resten af ​​denne gennemgang på denne nyere klasse af bisfosfonater.

Yderligere kliniske funktioner

Selvom bisphosphonat-medieret induktion af osteoklastapoptose ikke kan måles direkte inden for de kliniske rammer, overvejes en tidsmæssig reduktion i biokemiske markører for knogleresorption (nemlig amino- og carboxylterminale nedbrydningsprodukter af type 1 kollagen i serum og urin) efter initiering af bisphosphonat. et rimeligt pålideligt surrogat af bisphosphonat-effektivitet og -styrke. Maksimal suppression af knogleresorption forekommer inden for ca. 3 måneder efter påbegyndelse af oral bisphosphonatbehandling givet dagligt, ugentligt eller månedligt og forbliver nogenlunde konstant med fortsættelse af behandlingen. bisfosfonatbehandling.

Som det kunne forventes, er undertrykkelsens længde i vid udstrækning en funktion af bisphosphonatstyrken for mineralmatrixbinding, således at det mest potente bisphosphonat, zoledronsyre, i en dosis på enten 4 mg13 eller 5 mg (den dosis, der er godkendt af Food and Drug Administration) [FDA] for osteoporose),14 undertrykker effektivt biokemiske markører for knogleresorption i op til 1 år hos kvinder med postmenopausal osteoporose. Selvom de præcise biologiske halveringstider for de aktuelt anvendte nitrogenholdige bisphosphonater fortsat er genstand for debat, hovedsagelig på grund af tekniske udfordringer, der kræves for at bestemme bisphosphonatniveauer i urin og serum, tyder estimater for det potente bisphosphonat alendronat på en biologisk halveringstid på mere end 10 år efter intravenøs enkelt dosis.15

Et kritisk træk, der styrer den kliniske farmakologi af bisfosfonater, er deres biotilgængelighed. Som klasse er bisfosfonater meget hydrofile. Følgelig absorberes de dårligt fra mave-tarmkanalen efter oral administration (generelt med en absorption på <1 % for en oral dosis), i stedet for paracellulær transport, fordi de ikke er lipofile.16 Ydermere er kun omkring 50 % af det absorberede lægemiddel selektivt tilbageholdes i skelettet, hvorimod resten udskilles i urinen uden at blive metaboliseret. Skeletoptagelse og -retention er primært afhængig af værtsfaktorer (nyrefunktion, udbredt knogleomsætningshastighed og tilgængelighed af bindingssteder) og bisphosphonatstyrke for knoglematrix.12 Mængden af ​​bisphosphonat tilbageholdt efter enten oral eller IV administration varierer meget både mellem patienter og patienter. på tværs af kliniske tilstande og menes primært at afspejle variationer i knogleomsætning.12

En tidligere hindring for mange patienter, der fik ordineret oral bisfosfonatbehandling, var besværet forbundet med daglig oral administration (der kræver, at patienterne forbliver oprejst i 30 minutter og afstår fra at spise noget mad både 2 timer før og mindst 30 minutter efter pilleindtagelse) og den relativt almindelige sammenhæng med gastrointestinale symptomer. Den nyere udvikling af farmakologisk ækvivalente præparater, der muliggør oral administration én gang ugentlig (alendronat eller risedronat) eller endda månedlig (ibandronat eller risedronat) har dybt påvirket leveringen af ​​bisfosfonat for de fleste patienter, for hvem bekvemmelighed (og dermed overholdelse af terapi) var et problem, og har tilsvarende ført til højere adhærensrater.17,18 Yderligere har tilgængeligheden af ​​IV-præparater (pamidronat, ibandronat og zoledronsyre), som for de fleste kliniske tilstande kræver endnu mindre hyppig dosering, elimineret de gastrointestinale bivirkninger, som nogle patienter har pådraget sig. behandles med orale bisfosfonater, selvom frekvensen af ​​akutfasereaktioner karakteriseret ved influenza-lignende symptomer (lavgradig feber, myalgier og artralgier eller hovedpine) er øget hos patienter, der får IV i stedet for oral bisfosfonatbehandling.14

Rolle i klinisk praksis

Som før nævnt fremmer bisfosfonater apoptosen af ​​osteoklaster, der aktivt er involveret i nedbrydningen af ​​mineral på knogleoverfladen. Derfor er bisfosfonater blevet den primære terapi til håndtering af skelettilstande karakteriseret ved øget osteoklast-medieret knogleresorption. En sådan overdreven resorption ligger til grund for adskillige patologiske tilstande, som bisfosfonater nu almindeligvis anvendes til, herunder flere former for osteoporose (juvenil, postmenopausal eller involutional [senil], glukokortikoid-induceret, transplantations-induceret, immobilitet-induceret og androgen-deprivation-relateret). Pagets knoglesygdom, osteogenesis imperfecta (OI), hypercalcæmi og malignitet med metastaserende knogler.

Selvom hver af de nitrogenholdige bisfosfonater er mere potente end de ikke-nitrogenholdige bisfosfonater, varierer deres evne til at undertrykke osteoklastaktivitet (målt ved biokemiske markører for knogleomsætning). Hvorvidt overlegen undertrykkelse af knogleomsætning er relevant for frakturforebyggelse skal dog afgøres. Faktisk tyder data på, at overholdelse af langvarig bisfosfonatterapi snarere end det specifikke bisfosfonat, der anvendes, er den vigtigste faktor til at bestemme effektiviteten af ​​behandlingen for at begrænse frakturrisiko.19,20 Følgelig tyder undersøgelser, der undersøger bisfosfonatbehandlingsadhærens, at vha. behandler patienternes bekymringer om medicinsikkerhed og timing, kan klinikere forbedre adhærensen væsentligt.21 Hvorvidt ugentlig eller månedlig oral bisphosphonatdosering fører til højere grad af overholdelse af terapi er i øjeblikket ukendt.

Knogleskørhed

Den mest almindelige kliniske tilstand, som bisfosfonatbehandling anvendes til, er osteoporose, en skelettilstand karakteriseret ved kompromitteret knoglestyrke, hvilket resulterer i en øget risiko for fraktur. Som tidligere nævnt er osteoporose en klinisk heterogen sygdom med en række oprindelser, herunder hormontab (postmenopausal og androgen-deprivation), iatrogen (glukokortikoid-induceret og transplantationsrelateret), fysisk (immobilitet) og genetisk (f.eks. juvenil og OI-associeret). Ofte overlapper disse tilstande i individuelle patienter.

Postmenopausal osteoporose er karakteriseret ved en ubalance mellem osteoklast-medieret knogleresorption og osteoblast-medieret knogledannelse, således at knogleresorptionen øges. Denne relative ubalance fører til formindskelse af skeletmasse, forringelse af knoglemikroarkitektur og øget risiko for frakturer. I løbet af de sidste 2 årtier er bisfosfonatterapi blevet den førende kliniske intervention for postmenopausal osteoporose på grund af bisfosfonaters evne til selektivt at undertrykke osteoklastaktivitet og derved forsinke knogleresorption. Den frakturreduktion og samtidige stigninger i knogletæthed, der generelt ses ved brug af bisphosphonat, menes at skyldes et fald i aktiveringshyppigheden af ​​nye remodelleringsenheder dannet af osteoklaster, med relativ bevarelse (i det mindste initialt) af osteoblastaktivitet. Som sådan tillader den indledende stabilisering og fastholdelse af trabekulær forbindelse varigheden af ​​sekundær mineralaflejring på det strukturelle stillads at blive forlænget, hvorved procentdelen af ​​knoglestrukturenheder, der når en maksimal grad af mineralisering, øges.22 Denne stigning i den gennemsnitlige grad af skeletmineralisering ligger til grund for både forbedringer i knogletæthed og reduktioner i frakturrisiko efter bisfosfonatbehandling.

Det er vigtigt, at denne rolle for bisfosfonater indirekte blev understøttet af den tidlige afslutning af østrogen- og progesteron-armen af ​​Women's Health Initiative (WHI), på grund af bekymring over øgede forekomster af koronararteriesygdomme og brystkræft blandt kvinder, der modtager hormonbehandling. For de fleste praktiserende læger og patienter begrænsede WHI-resultaterne effektivt praksis med at behandle postmenopausal osteoporose med hormonsubstitutionsterapi, på trods af den stærke evidens fra WHI og tidligere undersøgelser om, at østrogen er yderst effektivt til at forebygge frakturer.23

Blandt de orale bisfosfonater er både alendronat og risedronat endegyldigt blevet påvist at reducere antallet af vertebrale 24-26 og hoftefrakturer, 24,27 progression af vertebrale deformiteter og højdetab hos postmenopausale kvinder med osteoporose.28 Ibandronat, udviklet for nylig og tilgængeligt i både orale og IV-præparater har det vist sig kun at reducere risikoen for vertebral fraktur,29,30 selvom de anvendte prøvestørrelsesestimater ikke tillod tilstrækkelig kraft til at påvise en effekt på nonvertebrale frakturer eller hoftefrakturer. Den relative frakturrisikoreduktion i hvirvel-, hofte- og nonvertebrale steder hos postmenopausale kvinder med kendt osteoporose efter 3 års bisfosfonatbehandling sammenlignes i tabellen.

Reduktioner i frakturincidens forekommer før påviselige ændringer (målt ved dobbeltenergi røntgenabsorptiometri [DXA]) i knoglemineraltæthed (BMD), hvilket tyder på, at stabilisering af eksisterende skeletmikroarkitektur eller nedsat knogleomsætning er tilstrækkelig til at reducere risikoen for fraktur.31 Daglig alendronatbrug i doser på 10 mg i op til 10 år var veltolereret og var ikke forbundet med uønskede skeletresultater.32 Hvorimod næsten alle osteoporoseforsøg, hvor bisfosfonatbehandling er blevet brugt, involverede postmenopausale kvinder, generelle forsøg, der har undersøgt mænd med en diagnose af enten lav knoglemasse eller osteoporose har vist lignende reaktioner på bisfosfonatbehandling.33�35

I Fracture Intervention Trial Long-term Extension blev postmenopausale kvinder med lav lårhals-BMD (men ikke nødvendigvis med DXA-defineret osteoporose) behandlet med daglig alendronat i 5 år og derefter randomiseret til at modtage enten alendronat eller placebo i yderligere 5 år. Kvinder, der ophørte med alendronatbehandling, havde statistisk signifikante, omend klinisk relativt små, fald i BMD og associerede stigninger i biokemiske markører for knogleomsætning sammenlignet med kvinder, der fortsatte behandlingen.36 Det er vigtigt, at der ikke blev fundet signifikante forskelle for hverken nonvertebrale frakturer eller alle kliniske frakturer; der var dog en lidt højere (og statistisk signifikant) risiko for kliniske vertebrale frakturer i placebogruppen (absolut risiko, 2.9%), men dette var ikke et primært eller sekundært studieslutpunkt. Formelle undersøgelser af ophør med alendronat med mere statistisk styrke til vurdering af fraktur efter seponering som primært slutpunkt eller af andre bisfosfonater har endnu ikke fastslået, at for i det mindste nogle patienter med postmenopausal osteoporose kan en lægeferie være rimelig efter en periode med bisfosfonatbehandling .

Indledende undersøgelser brugte daglig bisfosfonatdosering; nyere undersøgelser har fokuseret på ugentlig (alendronat og risedronat) eller månedlig (ibandronat og for nylig risedronat37) dosering, regimer, der menes at have farmakodynamisk ækvivalens til daglig dosering af hvert lægemiddel. Imidlertid har alle undersøgelser til dato med intermitterende ugentlig eller månedlig oral bisphosphonatbehandling baseret på surrogatmarkører, såsom biokemiske markører for knogleresorption eller ændringer i BMD målt ved DXA, snarere end primære frakturudfald, til bestemmelse af effektivitet. I modsætning hertil reducerede BONE-forsøget, hvor oralt ibandronat blev administreret hver anden dag i 12 doser hver 3. måned, vertebrale frakturer med intermitterende dosering,30 selvom dette doseringsregime ikke er godkendt af FDA til behandling af postmenopausal osteoporose. Ikke desto mindre antages intermitterende ugentlig eller månedlig terapi at være biologisk ækvivalent til frakturforebyggelse og er blevet standarden for behandling.

For nylig er både ibandronat og zoledronsyre blevet godkendt til IV-administration til behandling af postmenopausal osteoporose. Mens ibandronat er godkendt til kvartalsvis administration, er zoledronsyre godkendt til én gang årlig administration. I løbet af den 3-årige sundhedsresultater og reduceret forekomst med Zoledronsyre en gang årligt (HORIZON)-undersøgelsesperioden førte årlig IV-administration af zoledronsyre til signifikante fald i vertebral (70 % reduktion), hofte (41 % reduktion) og nonvertebral (25) % reduktion) frakturer med signifikante stigninger i BMD ved lændehvirvelsøjlen, hoften og lårbenshalsen.14 Derudover har administration af IV zoledronsyre inden for 90 dage efter kirurgisk hoftefrakturreparation og årligt derefter for nylig vist sig at reducere forekomsten af ​​evt. ny klinisk fraktur med 35 % og var forbundet med en 28 % reduktion i dødeligheden.38 Endvidere var skift til årlig zoledronsyre hos patienter, der er blevet behandlet med ugentlig alendronat i mindst 1 år, ikke ringere end alendronatfortsættelse, men årlig administration blev foretrukket af patienterne.39 Hvorvidt IV-præparater bliver foretrukne bisphosphonatformuleringer til behandling af postmenopausal osteoporose eller efter hoftefraktur er ukendt. Ikke desto mindre er det klart, at IV-bisphosphonat-levering er særligt nyttig, hvis adhærens eller gastrointestinal tolerance er en barriere for oral terapi, eller hvis patienter foretrækker den relative bekvemmelighed ved IV-bisphosphonat-terapi.

Endelig har adskillige undersøgelser fokuseret på optimal timing af bisfosfonatbehandling til behandling af osteoporose i forbindelse med andre farmakologiske midler med skeletaktivitet. Selvom kombination af et bisphosphonat med enten østrogen eller den selektive østrogen-receptor modulator raloxifen fører til en lidt større stigning i BMD end behandling med et bisphosphonat alene, understøtter ingen gode kliniske forsøgsdata om frakturrater rutinemæssig brug af disse kombinationer.40,41 Andre undersøgelser har evalueret patienter, der modtager enten rekombinant fuldlængde 1�84 humant parathyroidhormon (PTH) eller PTH-fragmentet 1�34 (teriparatid).42�44 Generelt ser tidligere bisphosphonatbehandling ud til at sløve den PTH-inducerede anabolske skeletrespons, som udfører samtidig behandling med bisphosphonat og enten PTH eller teriparatid.45,46 De mest robuste skeletanabolske effekter ses hos patienter, der får initial PTH-behandling og efterfølgende vedligeholdes med bisphosphonatbehandling.35,47,48

Glukokortikoid-induceret og transplantations-associeret osteoporose

Mens bisfosfonater er blevet det primære terapeutiske valg til behandling af postmenopausal osteoporose, er det få, der erkender, at glukokortikoidbehandling fører til knogletab. En nylig undersøgelse viste, at de fleste patienter, der fik langvarig glukokortikoidbehandling, hverken modtog en regelmæssig BMD-vurdering eller en recept på nogen form for medicin til behandling af osteoporose.49 Talrige kliniske forsøg har nu fastslået, at bisfosfonater er yderst effektive til at begrænse knogletab hos patienter, der modtager glukokortikoider eller transplantationer. . Nyligt arbejde har vist, at hos patienter, der fik en daglig dosis på mindst 7.5 mg prednison, forhindrede alendronat knogletab mere effektivt end vitamin D3-analogen alfacalcidol.50 Desuden hos glukokortikoidbehandlede patienter med høj risiko for frakturer, inklusive de med en historie med frakturer, dem med leddegigt eller dem, der får høje doser af glukokortikoid, er bisfosfonatbehandling omkostningseffektiv.51

Derfor er risedronat blevet godkendt i USA til både forebyggelse og behandling af GIO og alendronat til behandling af GIO. Begge er mere effektive, når calciumindtaget og D-vitaminindtaget er tilstrækkeligt. Ligeledes har IV-behandling med enten pamidronat eller ibandronat vist sig at begrænse skelettab fra glukokortikoidbehandling,52,53, selvom ingen af ​​dem endnu er godkendt til denne indikation. Navnlig har adskillige undersøgelser dokumenteret, at både oral og IV bisphosphonatbehandling er i stand til at begrænse det knogletab, der ofte forekommer med enten fast organ54�58 eller knoglemarvstransplantation.59�62

Endelig viste en nylig undersøgelse, at patienter med GIO behandlet med teriparatid havde en større stigning i lændehvirvelsøjlens BMD og færre nye vertebrale frakturer end patienter, der fik dagligt alendronat i løbet af 18 måneder.63 Hvorvidt teriparatid skulle erstatte bisfosfonatbehandling som behandling valg for patienter med etableret osteoporose, som får langvarig glukokortikoidbehandling, er fortsat ukendt.

Immobilitetsinduceret osteoporose og andre årsager til akut knogletab

Immobiliserede patienter, såsom dem med en nylig rygmarvsskade eller cerebrovaskulær hændelse, gennemgår hurtigt knogletab, hvilket fører til en væsentligt øget risiko for fraktur, hypercalcæmi og hyppigt nefrolithiasis. Både oral (alendronat)64 og IV (pamidronat)65 bisphosphonatbehandling har vist sig at svække dette knogletab og reducere biokemiske markører for knogleresorption. Antallet af kliniske forsøg udført med begge disse lægemidler er dog fortsat lille. Således er brudhyppighed, hyppighed af nefrolithiasis og langsigtet sikkerhed endnu ikke fastlagt.

I modsætning til det generaliserede knogletab, der opstår efter immobilisering, er akut lokaliseret periprostetisk knogletab med tilhørende implantatløsning en hyppig komplikation hos patienter, som gennemgår cementfri total hoftearthroplastik. Både alendronate66 og risedronate67 dæmper dette akutte periprotetiske knogletab af det proksimale lårben, selvom den langsigtede effekt af bisphosphonatbehandling på vedligeholdelse af implantatets integritet endnu ikke er blevet rapporteret.

Pagets knoglesygdom

Mens postmenopausal osteoporose er karakteriseret ved generaliseret knogletab fra øget osteoklastaktivitet, involverer Pagets knoglesygdom 1 eller flere områder med forstyrret knogleombygning, hvor accelereret osteoklast-medieret knogleresorption efterfølges af ufuldkommen osteoblast-medieret knogleaflejring.68 Den resulterende blanding af dårligt dannet vævet og lamellær knogle resulterer ofte i smerter, brud og alvorlige deformiteter, herunder bøjning af vægtbærende lange knogler, kranieforstørrelse eller talrige andre skeletdeformiteter. Som hjørnestenen i behandlingen af ​​Pagets knoglesygdom undertrykker bisfosfonater dybt den øgede knogleresorption, der ligger til grund for sygdommen, hvilket generelt fører til normalisering af serumniveauer af alkalisk fosfatase, der bruges til at overvåge sygdomsaktivitet. Orale (alendronate69 og risedronate70) og IV (pamidronate71 og den nyligt godkendte zoledronsyre72) bisfosfonater er alle FDA-godkendt til behandling af Pagets knoglesygdom og har stort set erstattet tidligere FDA-godkendte behandlinger (ikke-nitrogenholdige bisfosfonater og calcitoninater) fordi deres evne til at undertrykke osteoklastaktivitet er overlegen.

Bisfosfonater ved malignitet

Mange kræftformer er osteotrope og metastaserer enten til skelettet (herunder, men ikke begrænset til primære maligniteter i bryst, prostata, lunge eller nyre) eller vokser primært i knoglemarven (multipelt myelom), hvor denne vækst ofte fører til hypercalcæmi, alvorlig knoglesmerter, skeletødelæggelse og patologiske frakturer. Faktisk er skelettet det mest almindelige sted for metastatisk sygdom, og 90 % eller flere af patienter med fremskreden cancer udvikler skeletlæsioner.73

Brystkræft

For patienter med brystkræft, der er metastaserende til knogler, har behandling med IV-præparater af pamidronat, 74-76 zoledronsyre, 77,78 og ibandronat79 vist sig væsentligt at lindre skeletsmerter og reducere skeletkomplikationer. Af de orale nitrogenholdige bisfosfonater har kun ibandronat (givet i en daglig dosis på 50 mg) været effektivt til at reducere knoglesmerter og begrænse skeletkomplikationer ved brystkræft.80,81

Hvorvidt brug af bisfosfonater har en supplerende rolle i behandlingen af ​​kvinder med brystkræft, men ingen tegn på skeletmetastaser, er i øjeblikket ukendt, men det antydes af det provokerende fund, at kvinder med klinisk begrænset operabel brystkræft, som fik clodronat i 2 år, havde statistisk signifikante reduktioner i udvikling af knoglemetastaser under behandling med bisfosfonat, samt reduktioner i den samlede dødelighed, når de blev fulgt op i 6 år.82 Selvom bisfosfonatbehandling til kvinder, der modtager hormonbehandling af brystkræft, har fået mindre opmærksomhed, er den vigtige rolle at begrænse knogleomsætning til opretholde skeletintegritet (især blandt præmenopausale kvinder, hos hvem farmakologisk østrogenmangel er blevet introduceret) er blevet påskønnet for nylig. 83 måneder)4 er for nylig blevet påvist at forhindre knogletab hos præmenopausale kvinder, der modtager endokrin-baseret behandling for hormonfølsom brystkræft. Ligeledes hos postmenopausale kvinder med tidlig hormonafhængig brystkræft blev ugentlig oral risedronat for nylig vist at forhindre knogletab hos dem, der fik aromatasehæmmerbehandling.6

Prostatakræft

Brystkræft er karakteriseret ved osteolytiske læsioner, men skeletmetastaser fra prostatacancer er blevet beskrevet som osteoblastiske. Rollen af ​​øget knogleresorption i metastatisk prostatacancer er for nylig blevet anerkendt.86 Blandt bisfosfonaterne er det kun påvist, at zoledronsyre reducerer skeletknoglerelaterede hændelser hos mænd med hormonrefraktær prostatacancer87,88 med en absolut risikoreduktion på 11 % efter 2 år sammenlignet med placebo.

Som med kvinder, der gennemgår kemisk hormonablation, kan mænd med hormonresponsiv prostatacancer, som modtager androgen-deprivationsterapi, drage fordel af fornuftig brug af bisfosfonater. Mens IV-pamidronatterapi forhindrede knogletab i både hoften og rygsøjlen hos mænd med ikke-metastatisk prostatacancer, som modtog gonadotropin-frigivende hormonagonistbehandling,89 har en enkelt årlig dosis IV zoledronsyre for nylig vist sig at føre til stigninger i både rygsøjlen og hoften. BMD (i stedet for de fald, der ses hos patienter, der fik placebo). Disse resultater viser, at årlig IV bisphosphonat-behandling kan være et nyttigt supplement til at opretholde skeletintegritet hos androgen-berøvede mænd90 og ligner resultater opnået med en hyppigere doseringsplan.91 Oral risedronat i en daglig dosis på 2.5 mg er også for nylig blevet vist. for at forhindre BMD-tab ved hoften og været forbundet med en stigning på 4.9 % ved lændehvirvelsøjlen.92

Myelomatose

Ved myelomatose resulterer klonal proliferation af maligne plasmaceller i knoglemarvskaviteten i osteolyse og skeletødelæggelse, hvilket tegner sig for meget af den sygelighed, der er forbundet med sygdommen. Flere undersøgelser har vist, at både pamidronat og zoledronsyre har en vigtig palliativ rolle i at reducere forekomsten af ​​hypercalcæmi og skeletknoglerelaterede hændelser forbundet med myelom,93-95, hvilket sætter IV-bisfosfonater i centrum for nuværende behandlinger til forebyggelse og behandling af myelom-associeret knoglesygdom. På nuværende tidspunkt er der ingen data, der understøtter bisfosfonatbehandling til patienter med ulmende myelom, myelom uden associeret knoglesygdom eller monoklonal gammopati af ubestemt betydning, ligesom oral bisphosphonatbehandling heller ikke anbefales til behandling af myelom-associeret skeletsygdom.

I betragtning af at patienter med myelomatose har den højeste forekomst af ONJ blandt alle onkologiske patienter, der modtager bisphosphonatbehandling, har valget af bisphosphonat, dosering og behandlingsvarighed været i fokus for betydelig debat, kumuleret i kliniske retningslinjer fra American Society of Clinical Oncology96 og for nylig en konsensuserklæring fra Mayo Clinic Myeloma Group97 på grundlag af en omfattende gennemgang af den udviklende litteratur. I Mayo-konsensuserklæringen blev månedlig infusion af pamidronat (på grund af en opfattet højere risiko for ONJ hos patienter, der fik zoledronsyre) foretrukket, med seponering efter 2 år, hvis patienter opnår remission og ikke behøver yderligere myelombehandling. Hvis aktiv behandling stadig er påkrævet, kan pamidronat fortsættes med et reduceret skema på hver 3. måned. Selvom International Myeloma Working Group generelt var enig i Mayos konsensuserklæring, foreslog gruppen, at pamidronatbehandling kunne seponeres, efter at en patient er i 1 års klinisk remission, og at en reduceret doseringsplan ikke var indiceret.98 Selvom bisfosfonater således forbliver en vigtigt aspekt af den farmakologiske tilgang til myelom knoglesygdom, er der stadig spørgsmål vedrørende deres optimale anvendelse.

Andre maligniteter

Brug af bisfosfonater til andre maligne sygdomme, der sjældnere er metastaserende til knogler, såsom nyrecellekarcinom, har vist sig at forsinke opståen og progression af skeletsygdom,99, hvilket tyder på, at patienter med kliniske tilstande, som mindre almindeligt antages at påvirke skelettet, også kan drage fordel af bisfosfonat. terapi. På nuværende tidspunkt understøtter begrænsede data dog rutinemæssig brug af bisfosfonatbehandling til andre maligne sygdomme.

Bisfosfonatterapi til børn

Selvom bisfosfonater er blevet brugt mest hos voksne, er de i løbet af det sidste årti blevet grundpillen i behandlingen af ​​OI, en arvelig skeletlidelse karakteriseret ved væsentligt formindsket knoglemasse og alvorlig skrøbelighed, normalt som følge af mutationer i generne for type I kollagen. Et regime udviklet af Glorieux100 af cyklisk IV pamidronat (givet i 3-dages cyklusser hver 2. til 4. måned ved en årlig dosis på 9 mg/kg) er blevet brugt mest succesfuldt, hvilket førte til en 88% stigning i kortikal tykkelse, en 46% stigning i trabekulært knoglevolumen,101 og væsentlig forbedring i funktionel status. For nylig har flere undersøgelser vist, at oral alendronat også kan føre til væsentlige stigninger i BMD og kan begrænse frakturer i OI, der påvirker børn.102�104 Selvom den præcise mekanisme, hvorved bisfosfonater begrænser frakturer i OI, er ukendt, histomorfometriske analyser af knoglebiopsiprøver fra patienter med OI viser øget knogleomsætningshastighed som følge af øget osteoklast i forhold til osteoblastaktivitet, hvilket fører til et samlet tab af knogle med hver remodelleringscyklus.105 Ved specifikt at hæmme osteoklastmedieret knogleresorption tillader bisfosfonater formodentlig knogledannende osteoblaster mere tid for at fremme knogledannelse, omend i omgivelserne af unormal kollagenmatrix. Faktisk viste histomorfometriske analyser af iliac crest biopsiprøver fra patienter med OI, som havde modtaget pamidronatterapi, øget kortikal tykkelse og antal trabekler, men ingen stigning i trabekulær tykkelse.101,106

Selvom bisfosfonatbehandling er veletableret for OI hos børn, er data begrænsede om effekt og risiko for skade, når bisfosfonater anvendes til børn med osteoporose sekundært til kronisk sygdom (såsom cystisk fibrose, juvenil reumatoid arthritis eller anorexia nervosa) eller i de som har haft alvorlige forbrændinger. En nylig systematisk gennemgang af bisfosfonatbehandling til børn og unge med sekundær osteoporose konkluderede, at der er for lidt evidens tilgængelig for at understøtte bisfosfonater som standardbehandling, selvom behandling i perioder på 3 år eller derunder ser ud til at være veltolereret.107 Velkonstruerede undersøgelser er påkrævet. at udvikle klare retningslinjer for at diagnosticere og behandle alle former for osteoporose hos børn.108

I betragtning af bisfosfonaters lange skelethalveringstid og beviser for, at pamidronat kan findes i urinprøver op til 8 år efter administration,109 er pleje berettiget, når man overvejer bisfosfonatbehandling til enten unge eller unge piger, som vil nå reproduktiv modenhed inden for et årti af behandlingen. På nuværende tidspunkt har kun begrænsede anekdotiske data vurderet sikkerheden ved langtidsbehandling med pamidronat110 eller anden bisphosphonatbehandling under fosterudviklingen.

Bisfosfonater i klinisk praksis bruges til at behandle osteoporose, Pagets knoglesygdom, knoglemetastaser, myelomatose og andre sundhedsproblemer med skrøbelige knogler. Selvom bisfosfonater anbefales som en af ​​de første behandlinger for postmenopausal osteoporose, har forskningsundersøgelser tidligere diskuteret de negative virkninger af denne klasse af lægemidler/medicin. Det er vigtigt for patienterne at tale med deres sundhedspersonale om behandlingsmulighederne for deres skader og/eller tilstande.

Dr. Alex Jimenez DC, CCST Insight

Kliniske bekymringer forbundet med bisfosfonatterapi

Osteonekrose i kæben

Blandt potentielle uønskede kliniske hændelser forbundet med brugen af ​​bisfosfonater har ingen fået større opmærksomhed end ONJ. Som gennemgået af Woo et al.111 er næsten alle ONJ-tilfælde (94%) blevet beskrevet hos patienter, der fik høje doser af IV-bisfosfonater (primært zoledronsyre og pamidronat) for onkologiske tilstande. Prævalensen hos patienter med myelom varierede fra 7 % til 10 %, hvorimod op til 4 % af patienterne med brystkræft udviklede ONJ.111,112 For nylig er der dog et reduceret doseringsskema hos patienter med myelom, hvor IV bisfosfonat blev givet månedligt i 1 år og derefter hver 3. måned derefter, viste sig at reducere forekomsten af ​​ONJ sammenlignet med månedlige bisphosphonatinfusioner.113

Mens forekomsten af ​​ONJ estimeres til at være 1 til 10 pr. 100 onkologiske patienter, ser risikoen for ONJ ud til at være væsentligt lavere blandt patienter, der modtager oral bisfosfonatbehandling for osteoporose, med en estimeret forekomst på ca. 1 ud af 10,000 til 1 ud af 100,000 patientbehandlinger år, selv om dette skøn er baseret på ufuldstændige data.114 Tilknyttede risikofaktorer synes at være dårlig mundhygiejne, en historie med tandbehandlinger eller brug af tandproteser og langvarig eksponering for høje IV bisfosfonatdoser.115,116 Hvorvidt samtidig brug af kemoterapi eller glukokortikoid fører til en øget risiko for ONJ er ukendt.117 Når først det er etableret, er pleje for ONJ stort set understøttende, med antiseptiske mundskylninger, antibiotika og begrænset kirurgisk debridering som nødvendigt, hvilket fører til heling i de fleste tilfælde.118 Selvom evidensbaserede retningslinjer på nuværende tidspunkt ikke er blevet beskrevet etableret for enhver enkelt malignitet eller bisfosfonat, vil omhyggelig opmærksomhed på tandhygiejne, herunder en mundhuleundersøgelse for aktive eller forventede tandproblemer, både før påbegyndelse af bisfosfonater og under hele behandlingen, sandsynligvis være altafgørende.

Selvom brug af bisfosfonater og udvikling af ONJ har været tidsmæssigt forbundet, er der ikke identificeret en årsagssammenhæng. På trods af den spirende videnskabelige litteratur, der har udviklet sig siden forbindelsen mellem bisphosphonatterapi og ONJ blev første gang rapporteret i 2003,119 forbliver mange grundlæggende spørgsmål ubesvarede. Som et første trin i denne proces har en taskforce indkaldt af American Society for Bone and Mineral Research for nylig givet en standardiseret definition af ONJ som tilstedeværelsen af ​​eksponeret knogle i maxillofacial-regionen, der ikke heler inden for 8 uger efter identifikation af en sundhedsperson plejepersonale.114 I betragtning af den nuværende mangel på information om den sande forekomst, risikofaktorer og klinisk tilgang til både forebyggelse og behandling, er prækliniske grund- og dyreforsøg samt veldesignede kliniske forsøg nødvendige for både at identificere patienter med øget risiko for udvikling af ONJ og bedre forstå sammenhængen mellem bisfosfonatbehandling og ONJ.

Atrieflimren

Ud over bekymringen for ONJ er en anden bekymring med bisfosfonatbehandling, som for nylig er kommet frem, atrieflimren. I HORIZON Pivotal Fracture Trial, hvor patienter blev behandlet årligt med IV zoledronsyre, blev der noteret en statistisk signifikant stigning i forekomsten af ​​alvorlig atrieflimren (defineret som hændelser, der resulterede i hospitalsindlæggelse eller handicap eller vurderet til at være livstruende).14 Ætiologien af ​​denne elektrofysiologiske abnormitet er ukendt. Hvorvidt andre bisphosphonatpræparater er forbundet med øget forekomst af atrieflimren er i øjeblikket ukendt, men nyere post hoc-analyse af data fra de pivotale frakturinterventionsforsøg120 og fra et stort populationsbaseret case-kontrolstudie121 tyder på en sammenhæng mellem administration af alendronat og en let øget forekomst af atrieflimren, selvom et større populationsbaseret case-kontrolstudie ikke viste tegn på en øget risiko for atrieflimren eller flagren ved brug af alendronat.122 Indtil videre ser det ikke ud til, at bekymringer for atrieflimren omfatter patienter, der får risedronat,123 der blev heller ikke set en øget forekomst af atrieflimren i HORIZON Recurrent Fracture Trial, hvor patienter fik IV zoledronsyre efter et hoftebrud.38 Det er klart, at flere undersøgelser, der undersøger den potentielle sammenhæng mellem brug af bisfosfonater og atrieflimren, er berettiget, ligesom fokuserede diskussioner er det påkrævet. mellem klinikere og patienter, der enten i øjeblikket behandles med eller overvejer påbegyndelse af bisfosfonatbehandling.

Oversuppression af knogleomsætning

Fordi bisphosphonater hæmmer osteoklastaktivitet, har der været en vis bekymring for, at langvarig bisphosphonatbehandling fører til "frossen knogle" karakteriseret ved over-suppression af knogleombygning, en svækket evne til at reparere skeletmikrofrakturer og øget skeletskørhed. Selvom der er fundet øgede forekomster af mikrofrakturer hos hunde behandlet med høje doser bisfosfonater124, synes dette fund ikke at være almindeligt blandt postmenopausale kvinder med osteoporose behandlet med enten oral eller IV bisfosfonatterapi,22,125 selvom isolerede tilfælde af alvorligt undertrykt knogleomsætning og associerede frakturer er blevet rapporteret.126,127 Ikke desto mindre er den optimale varighed af bisphosphonatbehandling for postmenopausal osteoporose og næsten alle andre tilstande, som bisfosfonater anvendes til, stadig uklar.

hypocalcæmi

Hypocalcæmi efter bisphosphonat-administration følger oftest IV-infusion og kan forekomme hos patienter med høje rater af osteoklastmedieret knogleresorption (såsom hos patienter med enten Pagets knoglesygdom128 eller en betydelig skelettumorbyrde129), tidligere uerkendt hypoparathyroidisme130 nedsat nyrefunktion. , eller hypovitaminose D før behandling.131 Behandlingen er i vid udstrækning støttende, med calcium- og D-vitamintilskud efter behov.

Akut inflammatorisk respons

Cirka 10 % til 30 % af patienterne, der får deres første nitrogenholdige bisphosphonatinfusion, vil opleve en akut fasereaktion, oftest karakteriseret ved forbigående pyreksi med tilhørende myalgier, artralgier, hovedpine og influenzalignende symptomer. Denne hastighed falder med mere end halvdelen med hver efterfølgende infusion, således at en hastighed på 2.8 % blev fundet efter den tredje infusion i HORIZON-forsøget.14 Den akutte fase-respons menes at være resultatet af proinflammatorisk cytokinproduktion i perifert blod ?? T-celler.132 Forbehandling med histaminreceptorantagonister eller antipyretika kan reducere forekomsten og sværhedsgraden af ​​symptomer blandt modtagelige patienter. Lejlighedsvis er kortikosteroider en fordel.

En relativt sjælden bivirkning af bisfosfonatbehandling, som læger bør være opmærksomme på, er øjenbetændelse (konjunktivitis, uveitis, episkleritis og scleritis). Denne komplikation har vist sig at forekomme ved både oral og IV bisfosfonatbehandling. I det hidtil største retrospektive studie blev der fundet en incidens på ca. 0.1 % hos patienter behandlet med oral risedronat.133 Heldigvis forsvinder okulære symptomer normalt inden for få uger efter seponering af bisfosfonater.

Alvorlige muskel- og skeletsmerter

Selvom alle orale og IV bisfosfonatpræparater angiver muskuloskeletale smerter som en potentiel bivirkning i deres ordinationsinformation, udsendte US FDA for nylig en advarsel, der fremhæver muligheden for alvorlige, invaliderende muskuloskeletale smerter, som kan opstå på et hvilket som helst tidspunkt efter påbegyndelse af bisphosphonatbehandling.134 svær muskuloskeletale smerte var forskellig fra den akutte faserespons beskrevet tidligere. Færre end 120 tilfælde var blevet rapporteret i slutningen af ​​2002 for alendronat og medio 2003 for risedronat i alt.135 På nuværende tidspunkt er både risikofaktorer for og forekomst af denne uønskede virkning ukendt.

Andre potentielle komplikationer af bisfosfonatterapi

Andre komplikationer forbundet med brugen af ​​orale og IV bisphosphonat-terapier er velkendte. Spiserørirritation og erosion kan forekomme ved oral bisfosfonatbehandling, især hos patienter med kendt gastroøsofageal reflukssygdom eller esophageal forsnævring. Streng vedligeholdelse af en oprejst stilling i 30 til 60 minutter efter indtagelse med et helt glas vand, afhængigt af det orale bisfosfonat, og brugen af ​​ugentlige snarere end daglige præparater vil sandsynligvis begge begrænse risikoen for bivirkninger. For patienter, der ikke er i stand til at tolerere orale bisfosfonater, er IV-præparater (som tidligere nævnt) nu godkendt af FDA og ikke forbundet med gastroøsofageal irritation.

Bisphosphonatdoser og infusionshastigheder bør justeres for patienter med moderat til svær nyreinsufficiens. Hvis det anvendes til patienter med kreatinclearance-værdier lavere end 30 ml/min, skal bisfosfonater anvendes med forsigtighed. Især hos patienter, der får IV-præparater, kan bisfosfonater føre til hurtig forringelse af nyrefunktionen,136,137 sandsynligvis på grund af deres lokale ophobning i nyren. For patienter med nyreinsufficiens, som får intravenøs bisphosphonatbehandling, bør nyrefunktionen både før og efter lægemiddeladministration bestemmes. Hos patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion fører orale bisfosfonater sjældent til yderligere forringelse af nyrefunktionen, sandsynligvis på grund af deres dårlige absorption gennem mave-tarmkanalen og dermed begrænsede kortsigtede biotilgængelighed.

Uløste spørgsmål

Bisfosfonater er blevet og bliver fortsat brugt til andre tilstande uden en FDA-godkendt indikation for terapi. Som nævnt inkluderer disse forskellige pædiatriske populationer med lav knoglemasse, hændelige frakturer og langvarig immobilitet. Mange raske præmenopausale kvinder med enten radiografisk osteopeni eller osteoporose uden frakturer og postmenopausale kvinder med osteopeni men uden frakturer får nu bisfosfonatbehandling. Indtil yderligere undersøgelser behandler disse vigtige kliniske spørgsmål, er det vigtigt at fortælle sådanne patienter, at vi i øjeblikket mangler tilstrækkelige data fra velkontrollerede kliniske forsøg til at bestemme enten fordele eller risici ved disse farmakologiske indgreb.

Rolle af calcium og D-vitamin

På trods af mange praktiserende lægers gode hensigter om at begrænse frakturer hos deres patienter ved at indlede bisfosfonatbehandling, overses ofte vigtigheden af ​​at sikre tilstrækkeligt D-vitamin- og calciumindtag både før og efter start af bisfosfatbehandling. Hypovitaminose D er almindelig blandt mange patientpopulationer, der også får ordineret bisfosfonatbehandling, og er især almindelig blandt ældre patienter, som ofte har begrænset soleksponering, nedsat kostindtagelse eller nedsat nyrefunktion. Denne D-vitaminmangel eller -mangel begrænser kostens absorption af calcium, hvilket fører til sekundær hyperparathyroidisme og tab af skeletcalcium for at opretholde normocalcæmi. I overensstemmelse hermed blandt ældre kvinder med osteoporose, sløvede vedvarende sekundær hyperparathyroidisme stigningen i BMD i lændehvirvelsøjlen som reaktion på ugentligt alendronat.138 Selvom de nuværende tilgængelige data ikke giver nogen konsensus om optimale serumniveauer af 25-hydroxyvitamin D, er et niveau på 30 ng/ml (75 nmol/L) eller mere anses generelt for at være tilstrækkelig; D-vitaminforgiftning opstår kun, når niveauerne er højere end 150 ng/mL (374 nmol/L).139 For en mere fuldstændig gennemgang af D-vitamins rolle i vedligeholdelse af skeletsundhed og for anbefalinger til D-vitaminerstatning henvises til fremragende nylig anmeldelse af Holick.139

Selvom retningslinjer for opretholdelse af optimale D-vitaminniveauer har ændret sig væsentligt, da vi forstår, at D-vitaminmangel og -mangel påvirker en langt større del af befolkningen end tidligere anerkendt, er anbefalingerne for optimalt calciumindtag kun blevet ændret en smule, siden de blev behandlet af en ekspert. panel indkaldt af National Institutes of Health i 1994.140 Panelet konkluderede, at et optimalt calciumindtag anslås til at være 1000 mg/d for både præmenopausale og postmenopausale kvinder, der modtager østrogenerstatningsterapi og 1500 mg/d for postmenopausale kvinder, der ikke får østrogen. Mænd yngre end 65 år blev anslået til at kræve 1000 mg/d calcium og mænd ældre end 65 år til at kræve 1500 mg/d.140 Nyere anbefalinger fra National Osteoporosis Foundation har foreslået et calciumindtag på 1000 mg/d for begge mænd og kvinder yngre end 50 år, med en stigning til 1200 mg/d fra 50 år og fremefter.141 Disse anbefalinger er i overensstemmelse med anbefalingerne fra Food and Nutrition Board of Institute of Medicine.142 Yderligere anbefalinger for calciumindtag hos børn er detaljerede. i både National Institutes of Healths og Institute of Medicines retningslinjer.140,142

Konklusion

Siden deres introduktion til klinisk praksis har bisfosfonater transformeret den kliniske pleje af en række skeletlidelser karakteriseret ved overdreven osteoklast-medieret knogleresorption. Derfor giver den informerede og velovervejede brug af bisfosfonater en klar klinisk fordel for nøje udvalgte patienter, som opvejer risiciene forbundet med brug af bisfosfonater. Vedligeholdelse af tilstrækkeligt indtag af calcium og D-vitamin er afgørende for alle patienter, der får bisfosfonatbehandling.

Tak

Vi takker James M. Peterson for hjælpen med tallene.

Udarbejdelsen af ​​denne artikel blev støttet af en Mayo Career Development Award til Dr. Drake.

Dr. Khosla har modtaget forskningsstøtte fra Procter & Gamble og har siddet i Advisory Board for Novartis.

Ordliste

• ATP-adenosintrifosfat
• BMD – knoglemineraltæthed
• DXA – dual-energy x-ray absorptiometri
• FDA – Food and Drug Administration
• GIO – glukokortikoid-induceret osteoporose
• HORIZON – Sundhedsresultater og reduceret forekomst med zoledronsyre én gang årligt
• IV – intravenøst
• OI – osteogenesis imperfecta
• ONJ – osteonekrose i kæben
• PPi – uorganisk pyrophosphat
• PTH – parathyreoideahormon
• WHI – Women's Health Initiative

Fodnoter

Individuelle genoptryk af denne artikel er ikke tilgængelige.

Ifølge artiklen ovenfor, selvom brugen af ​​bisfosfonater i klinisk praksis giver sundhedspersonale nye behandlingsmuligheder for skeletlidelser, er yderligere forskningsundersøgelser stadig nødvendige. Oplysninger refereret fra National Center for Biotechnology Information (NCBI).�Omfanget af vores oplysninger er begrænset til kiropraktik samt til rygmarvsskader og -tilstande. For at diskutere emnet, er du velkommen til at spørge Dr. Jimenez eller kontakte os på�915-850-0900 .

Kurateret af Dr. Alex Jimenez

 

Yderligere emner: Akut rygsmerter

Rygsmerte er en af ​​de mest udbredte årsager til handicap og ubesvarede arbejdsdage over hele verden. Rygsmerter er den næst hyppigste årsag til lægekontorbesøg, kun overtalet af infektioner i øvre luftveje. Ca. 80 procent af befolkningen vil opleve rygsmerter mindst én gang i hele deres liv. Rygsøjlen er en kompleks struktur, der består af knogler, led, ledbånd og muskler, blandt andet blødt væv. På grund af dette kan kvæstelser og / eller forværrede forhold, såsom herniated diske, kan i sidste ende føre til symptomer på rygsmerter. Sportsskader eller personskader er ofte den hyppigste årsag til rygsmerter, men nogle gange kan de enkleste bevægelser have smertefulde resultater. Heldigvis kan alternative behandlingsmuligheder, såsom kiropraktisk pleje, hjælpe lindring af rygsmerter ved brug af rygtilpasninger og manuelle manipulationer, der i sidste ende forbedrer smertelindring.

 

EKSTRA VIGTIG TEMNE: Kiropraktisk hoftesmertebehandling