Faste og kræft: molekylære mekanismer og klinisk anvendelse

Alessio Nencioni, Irene Caffa, Salvatore Cortellino , Valter D. Longo

Abstract | Kræftcellernes sårbarhed over for næringsnedsættelse og deres afhængighed af specifikke metabolitter er fremkaldende kendetegn for kræft. Faste eller faste efterligningsdier (FMD'er) fører til store ændringer i vækstfaktorer og i metabolitteniveauer, der skaber miljøer, der kan reducere cancercellernes evne til at tilpasse sig og overleve og dermed forbedre virkningerne af kræftbehandlinger. Hertil kommer, at fastende eller MKD'er øger resistens mod kemoterapi i normale, men ikke kræftceller og fremmer regenerering i normale væv, hvilket kan bidrage til at forhindre skadelige og potentielt livstruende bivirkninger af behandlinger. Mens fasting tåleligt ikke tolereres af patienter, viser både dyre- og kliniske undersøgelser, at cyklusser med kalorier med lavt kalorieindhold er mulige og generelt sikre. Flere kliniske forsøg, der evaluerer virkningen af ​​fastende eller MKD'er på behandlingsfremkaldende bivirkninger og på effektresultater pågår. Vi foreslår, at kombinationen af ​​MKS med kemoterapi, immunterapi eller andre behandlinger repræsenterer en potentielt lovende strategi for at øge behandlingseffektiviteten, forhindre modstandsopkøb og reducere bivirkninger.

Kost- og livsstilsrelaterede faktorer er nøgledeterminanter for risikoen for at udvikle kræft, hvor visse kræftformer er mere afhængige af kostvaner end andre1�9. I overensstemmelse med denne opfattelse anslås fedme at udgøre 14 % til 20 % af al kræftrelateret dødelighed i USA7, hvilket fører til retningslinjer for ernæring og fysisk aktivitet for at reducere risikoen for at udvikle kræft6. I betragtning af kræftcellernes, men ikke normale vævs, tilbøjelighed til at adlyde anti-vækstsignaler (på grund af onkogene mutationer)10 og deres manglende evne til korrekt at tilpasse sig fasteforhold11,12, er der desuden stigende interesse for muligheden for, at visse kaloriebegrænsede diæter kan også blive en integreret del af kræftforebyggelse og måske af kræftbehandling som et middel til at øge effektiviteten og tolerabiliteten af ​​anticancermidler11�13.

Selvom vi i det seneste årti har været vidne til hidtil usete ændringer og bemærkelsesværdige fremskridt inden for kræftbehandling14,15, er der stadig et afgørende behov for mere effektive og muligvis helbredende tilgange til tumorer, men også, og lige så vigtigt, for strategier til at reducere siden effekter af kræftbehandlinger15,16. Spørgsmålet om behandlingsfremkaldte bivirkninger (TEAE'er) er en af ​​de vigtigste hindringer i medicinsk onkologi15,16. Faktisk oplever mange patienter med kræft akutte og/eller langsigtede bivirkninger af kræftbehandlinger, som kan kræve hospitalsindlæggelse og aggressive behandlinger (såsom antibiotika, hæmatopoietiske vækstfaktorer og blodtransfusioner) og dybt påvirke deres livskvalitet (f.eks. kemoterapiinduceret perifer neuropati)16. Effektive toksicitetsreducerende strategier er således berettigede og forventes at have stor medicinsk, samfundsmæssig og økonomisk indvirkning15,16.

Fastgørende styrker sunde celler til at komme ind i en langsom division og stærkt beskyttet tilstand, som beskytter dem mod toksiske fornærmelser stammer fra cancer mod cancer, mens de sensibiliserer forskellige typer cancerceller til disse terapeutiske midler11,12,17. Denne opdagelse indebærer, at en enkelt diætindgreb potentielt kan hjælpe med at behandle forskellige og lige vigtige aspekter af kræftterapi.

I denne udtalelse artikel diskuteres den biologiske begrundelse for at bruge fastende eller fastende efterligning af diæt (FMD'er) for at stoppe TEAE'er, men også for at forebygge og behandle kræft. Vi illustrerer også forsigtigheden af ​​denne eksperimentelle tilgang18,19 og de offentliggjorte og igangværende kliniske undersøgelser, hvor fasting eller MKS er blevet anvendt til patienter med kræft.

Systemisk & Cellular Fasting Response

Fastgørende fører til ændringer i aktiviteten af ​​mange metaboliske veje forbundet med omskifteren til en tilstand, der er i stand til at generere energi og metabolitter ved anvendelse af carbonkilder, som primært frigives fra fedtvæv og delvist fra muskler. Ændringerne i niveauet af cirkulerende hormoner og metabolitter oversætter til en reduktion i celledeling og metabolisk aktivitet af normale celler og i sidste ende beskytte dem mod kemoterapeutiske fornærmelser11,12. Kræftceller kan ved at overholde de antivoksordrer, der dikteres af disse sultningsbetingelser, have modsat svar fra normale celler og derfor blive følsomme over for kemoterapi og andre kræftbehandlinger.

Systemisk respons til fastgørelse

Reaktionen på faste er til dels orkestreret af de cirkulerende niveauer af glucose, insulin, glucagon, væksthormon (GH), IGF1, glukokortikoider og adrenalin. Under en indledende post-absorberende fase, som typisk varer 6-24 timer, begynder insulinniveauet at falde, og glukagonniveauet stiger, hvilket fremmer nedbrydningen af ​​leverens glykogenlagre (som er opbrugt efter ca. 24 timer) og den deraf følgende frigivelse af glukose til energi.

Glucagon og lave niveauer af insulin stimulerer også nedbrydningen af ​​triglycerider (som for det meste opbevares i fedtvæv) til glycerol og frie fedtsyrer. Under faste bruger de fleste væv fedtsyrer til energi, mens hjernen er afhængig af glukose og ketonlegemer produceret af hepatocytter (ketonlegemer kan produceres ud fra acetyl-CoA genereret fra fedtsyre-o-oxidering eller fra ketogene aminosyrer). I den ketogene fase af faste når ketonlegemer koncentrationer i millimolærområdet, typisk startende efter 2-3 dage fra begyndelsen af ​​fasten. Sammen med fedtafledt glycerol og aminosyrer brænder ketonlegemer glukoneogenese, som opretholder glukoseniveauer i en koncentration på ca. 4 mM (70 mg pr. Dl), som for det meste bruges af hjernen.

Glukokortikoider og adrenalin bidrager også til at styre de metaboliske tilpasninger til faste, hjælper med at opretholde blodsukkerniveauet og stimulerer lipolyse20,21. Især, selvom faste i det mindste midlertidigt kan øge GH-niveauer (for at øge gluconeogenese og lipolyse og for at reducere perifer glucoseoptagelse), reducerer faste IGF1-niveauer. Derudover begrænses IGF1's biologiske aktivitet under fastende delvist af en stigning i niveauerne af insulinlignende vækstfaktorbindende protein 1 (IGFBP1), som binder til cirkulerende IGF1 og forhindrer dets interaktion med den tilsvarende celleoverfladereceptor22.

Endelig nedsætter fasting niveauerne af cirkulerende leptin, et hormon, der overvejende fremstilles af adipocytter, der hæmmer sult, samtidig med at niveauerne af adiponectin øges, hvilket øger fedtsyreafbrydelsen23,24. Således er kendetegnene ved pattedyrsystemet systemisk reaktion på fastning lavt indhold af glucose og insulin, høje niveauer af glucagon og ketonlegemer, lave niveauer af IGF1 og leptin og høje niveauer af adiponektin.

Cellular Response to Fasting

Sunde cellers reaktion på faste er evolutionært bevaret og giver cellebeskyttelse, og i det mindste i modelorganismer har det vist sig at øge levetiden og sundheden12,22,25�31. IGF1-signalkaskaden er en nøglesignalvej involveret i at mediere virkningerne af faste på cellulært niveau. Under normal ernæring øger proteinforbrug og øgede niveauer af aminosyrer IGF1-niveauer og stimulerer AKT- og mTOR-aktivitet, hvorved proteinsyntesen øges. Omvendt, under faste, falder IGF1-niveauer og downstream-signalering, hvilket reducerer AKT-medieret hæmning af pattedyrs FOXO-transkriptionsfaktorer og tillader disse transkriptionsfaktorer at transaktivere gener, hvilket fører til aktivering af enzymer såsom hæmoxygenase 1 (HO1), superoxiddismutase ( SOD) og katalase med antioxidantaktiviteter og beskyttende virkninger32�34. Høje glukoseniveauer stimulerer proteinkinase A (PKA)-signalering, som negativt regulerer masterenergisensoren AMP-aktiveret proteinkinase (AMPK)35, som igen forhindrer ekspressionen af ​​stressresistens-transkriptionsfaktorens tidlige vækstresponsprotein 1 (EGR1) ) (Msn2 og/eller Msn4 i gær)26,36.

Fastende og den resulterende glukosebegrænsning hæmmer PKA-aktivitet, øger AMPK-aktivitet og aktiverer EGR1 og opnår derved cellebeskyttende virkninger, inklusive dem i myokardiet22,25,26. Endelig har faste og mund- og klovesyge (se nedenfor for deres sammensætning) også evnen til at fremme regenerative effekter (boks 1) ved hjælp af molekylære mekanismer, hvoraf nogle er impliceret i kræft, såsom øget autofagi eller induktion af sirtuinaktivitet22,37 49 .

Kosttilgange i kræftmdk

Kosttiltag baseret på faste, der er blevet undersøgt mere omfattende i onkologi, både præklinisk og klinisk, inkluderer vandfaste (afholdenhed fra al mad og drikkevarer undtagen vand) og MKS11,12,17,25,26,50�60 (tabel 1). Foreløbige kliniske data indikerer, at en faste på mindst 48 timer kan være påkrævet for at opnå klinisk meningsfulde effekter i onkologi, såsom forebyggelse af kemoterapi-induceret DNA-skade på sundt væv og hjælpe med at opretholde patientens livskvalitet under kemoterapi52,53,61.

Imidlertid nægter de fleste patienter eller har vanskeligheder med at afslutte vandfasting, og de potentielle risici ved den udvidede kalorie- og mikronæringsmangel er forbundet med det er vanskelige at retfærdiggøre. MKS er medicinsk designede diætregimer, der er meget lave i kalorier (dvs. mellem 300 og 1,100 kcal pr. Dag), sukker og proteiner, der genskaber mange af virkningerne af kun vand, men med bedre patientoverholdelse og reduceret ernæringsmæssig risiko22,61,62, 3. Under en MKS modtager patienter typisk ubegrænsede mængder vand, små, standardiserede portioner af vegetabilske bouillon, supper, juice, nøddestænger og urtete samt tilskud af mikronæringsstoffer. I en klinisk undersøgelse af 5 månedlige cyklusser af en 1-dages mund- og klovsyge hos generelt raske forsøgspersoner blev kosten veltolereret og reduceret bagagerum og total kropsfedt, blodtryk og IGF62 niveauer3. I tidligere og igangværende onkologiske kliniske forsøg er faste eller mund- og klovsyge typisk administreret hver 4. uge, for eksempel i kombination med kemoterapiregimer, og deres varighed har ligget mellem 1 og 5 dage52,53,58,61,63 68 . Vigtigere er, at der ikke blev rapporteret om alvorlige bivirkninger (niveau G3 eller derover i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events) i disse undersøgelser52,53,58,61.

Ketogene kostvaner

Ketogene diæter (KD'er) er diætregimer, der har normalt kalorieindhold, højt fedtindhold og lavt kulhydratindhold69,70. I en klassisk KD er forholdet mellem vægten af ​​fedt og den kombinerede vægt af kulhydrat og protein 4: 1. Bemærk, at mund- og klovesyge også er ketogen, fordi de har et højt fedtindhold og har evnen til at inducere betydelige stigninger (0.5 mmol pr. Liter) i niveauerne af cirkulerende ketonlegemer. Hos mennesker kan en KD også reducere IGF1- og insulinniveauer (med mere end 20% fra baselineværdier), selvom disse effekter er påvirket af niveauerne og typerne af kulhydrater og protein i kosten71. KD'er kan reducere blodsukkerniveauet, men de forbliver normalt inden for det normale interval (dvs.> 4.4 mmol per liter) 71.

Især kan KD'er være effektive til at forhindre den stigning i glukose og insulin, der typisk opstår som reaktion på PI3K-hæmmere, hvilket blev foreslået for at begrænse deres effektivitet72. Traditionelt er KD'er blevet brugt til behandling af refraktær epilepsi, hovedsageligt hos børn69. I musemodeller inducerer KD'er anticancereffekter, især ved glioblastom70,72�86. Kliniske undersøgelser indikerer, at KD'er sandsynligvis ikke har nogen væsentlig terapeutisk aktivitet, når de anvendes som enkeltmidler til patienter med cancer, og tyder på, at potentielle fordele ved disse diæter bør søges i kombination med andre tilgange, såsom kemoterapi, strålebehandling, antiangiogene behandlinger, PI3K-hæmmere og MKS72,73 ,XNUMX.

KD'er blev rapporteret at have neurobeskyttende virkninger i perifere nerver og i hippocampus87,88. Det er imidlertid stadig at fastslå, om KD'er også har proregenerative effekter svarende til faste eller MKS (boks 1), og om KD'er også kan bruges til at beskytte levende pattedyr mod toksiciteten ved kemoterapi. Især synes de regenerative virkninger af faste eller mund- og klovsyge at være maksimeret ved skift fra sult-respons-tilstand, som involverer nedbrydning af cellulære komponenter og død af mange celler og genfodringsperioden, hvor celler og væv gennemgår genopbygning22. Fordi KD'er ikke tvinger indtræden i en sulttilstand, ikke fremmer en større nedbrydning af intracellulære komponenter og væv og ikke inkluderer en genindføringsperiode, er det usandsynligt, at de forårsager den type koordineret regenerering, der observeres under mund- og klovsygeindfrielse.

Kaloriebegrænsning

Mens kronisk kaloriebegrænsning (CR) og diæter, der mangler specifikke aminosyrer, er meget forskellige fra periodisk faste, deler de med faste og mund- og klovsyge en mere eller mindre selektiv begrænsning af næringsstoffer, og de har kræfteffekter81,89 112. CR involverer typisk en kronisk reduktion på 20% i energiindtag fra det normale kalorieindtag, der gør det muligt for en person at opretholde en normal vægt30. Det er meget effektivt til at reducere kardiovaskulære risikofaktorer og kræftforekomst i modelorganismer, herunder primater 113,114.

Imidlertid kan CR forårsage bivirkninger, såsom ændringer i fysisk udseende, øget koldfølsomhed, nedsat styrke, menstruations uregelmæssigheder, infertilitet, tab af libido, osteoporose, langsommere sårheling, madbesættelse, irritabilitet og depression. Hos patienter med kræft er der væsentlige bekymringer for, at det kan forværre underernæring, og at det uundgåeligt vil medføre overdreven tab af magert kropsmasse18,113 116. CR reducerer fastende blodsukkerniveauer, skønt de forbliver inden for det normale interval114. Hos mennesker påvirker kronisk CR ikke IGF1-niveauer, medmindre der også implementeres en moderat proteinrestriktion117.

Undersøgelser viser, at CR ved at reducere mTORC1-signalering i Paneth-celler, forstærker CR deres stamcellefunktion, og at den også beskytter reserve-intestinale stamceller fra DNA damage118,119, men det er ikke kendt, om proregenerative effekter i andre organer også fremkaldes af CR. De foreliggende data tyder således på, at fastende og FMD'er skaber en metabolisk, regenerativ og beskyttende profil, der er tydelig og sandsynligvis mere potent end den, der fremkaldes af en KD eller CR.

Faste og mund- og klovsyge i terapi: Effekter på hormon- og metabolitniveauer

Mange af ændringerne i niveauerne af cirkulerende hormoner og metabolitter, der typisk observeres som reaktion på fastende, har evnen til at udøve antitumorvirkninger (det vil sige reducerede niveauer af glucose, IGF1, insulin og leptin og forhøjede niveauer af adiponectin) 23,120,121 og / eller at give beskyttelse af sunde væv fra bivirkninger (det vil sige reducerede niveauer af IGF1 og glucose). Fordi ketonlegemer kan hæmme histon-deacetylaser (HDAC'er), kan den fastende inducerede stigning af ketonlegemer hjælpe med at bremse tumorvækst og fremme differentiering gennem epigenetiske mekanismer122.

Imidlertid har det vist sig, at ketonlegemsacetoacetat fremskynder væksten af ​​visse tumorer, såsom melanomer med muteret BRAF123, i stedet for at reducere væksten. De ændringer, for hvilke der er den stærkeste evidens for en rolle i de gavnlige virkninger af faste og mund- og klovsyge mod kræft, er reduktionen i niveauerne af IGF1 og glukose. På molekylært niveau reducerer faste eller en mund- og klovesyge intracellulær signaleringskaskader inklusive IGF1R AKT mTOR S6K og cAMP PKA-signalering, øger autofagi, hjælper normale celler med at modstå stress og fremmer anticancerimmunitet

Differential Stress Resistance: Øget kemoterapi Tolerance

Nogle gæronkogenortologer, såsom Ras og Sch9 (funktionel ortolog af pattedyr S6K), er i stand til at reducere stressresistens i modelorganismer27,28. Derudover er mutationer, der aktiverer IGF1R, RAS, PI3KCA eller AKT, eller som inaktiverer PTEN, til stede i størstedelen af ​​humane kræftformer10. Tilsammen førte dette til den hypotese, at sult ville forårsage modsatte virkninger i kræft versus normale celler med hensyn til deres evne til at modstå cellestressorer, herunder kemoterapeutika. Med andre ord kan sult føre til en differentiel stressresistens (DSR) mellem normale celler og kræftceller.

Ifølge DSR-hypotesen reagerer normale celler på sult ved at nedregulere proliferationsassocieret og ribosombiogenese og/eller samlingsgener, hvilket tvinger celler til at gå ind i en selvvedligeholdelsestilstand og beskytter dem mod skader forårsaget af kemoterapi, strålebehandling og andre toksiske midler. I modsætning hertil forhindres denne selvvedligeholdelsestilstand i kræftceller gennem onkogene ændringer, som forårsager konstitutiv hæmning af stressresponsveje12 (fig. 1). I overensstemmelse med DSR-modellen øgede kortvarig sult eller sletning af proto-onkogen homologer (det vil sige Sch9 eller både Sch9 og Ras2) beskyttelsen af ​​Saccharomyces cerevisiae mod oxidativ stress eller kemoterapimedicin med op til 100 gange sammenlignet med gær celler, der udtrykker den konstitutivt aktive onkogenhomolog Ras2val19.

Lignende resultater blev opnået i pattedyrsceller: eksponering for lav-glucosemedier beskyttede primære muse-gliaceller mod toksicitet fra hydrogenperoxid eller cyclophosphamid (et prooxidant kemoterapeutikum), men beskyttede ikke mus, rotte og human gliom og neuroblastom cancercellelinjer. I overensstemmelse med disse observationer øgede en 2-dages faste effektivt overlevelsen af ​​mus behandlet med højdosis etoposid sammenlignet med ikke-fastende mus og øgede overlevelsen af ​​neuroblastom allograftbærende mus sammenlignet med ikke-fastende tumorbærende mus12.

Efterfølgende undersøgelser viste, at reduceret IGF1-signalering som reaktion på faste beskytter primær glia og neuroner, men ikke gliom- og neuroblastomceller, mod cyclophosphamid og fra pro-oxidative forbindelser og beskytter embryonale fibroblaster fra mus fra doxorubicin29. Lever-IGF1-mangelfuld (LID) mus, transgene dyr med en betinget lever-Igf1-gen-sletning, der udviser en 70% reduktion i cirkulerende IGF80-niveauer (niveauer svarende til dem, der opnås ved 1 timers faste i mus) 72, blev beskyttet mod tre ud af fire testede kemoterapi-lægemidler, herunder doxorubicin.

Histologiundersøgelser viste tegn på doxorubicin-induceret hjertemyopati hos kun doxorubicin-behandlede kontrolmus, men ikke hos LID-mus. I eksperimenter med melanombærende dyr behandlet med doxorubicin blev der ikke observeret nogen forskel med hensyn til sygdomsprogression mellem kontrol og LID-mus, hvilket indikerer, at kræftceller ikke blev beskyttet mod kemoterapi ved reducerede IGF1-niveauer. Alligevel udviste tumorbærende LID-mus en bemærkelsesværdig overlevelsesfordel sammenlignet med kontroldyrene på grund af deres evne til at modstå doxorubicintoksicitet29. Samlet set bekræftede disse resultater således, at IGF1-nedregulering er en nøglemekanisme, ved hvilken faste øger kemoterapi-tolerabilitet.

Både dexamethason- og mTOR-hæmmere er meget udbredt i kræftbehandling, enten på grund af deres effektivitet som antiemetika og anti-allergika (det vil sige kortikosteroider) eller på grund af deres antitumoregenskaber (det vil sige kortikosteroider og mTOR-hæmmere). Imidlertid er en af ​​deres vigtigste og hyppigt dosisbegrænsende bivirkninger hyperglykæmi. I overensstemmelse med forestillingen om, at øget glucose�cAMP� PKA-signalering reducerer resistens over for toksicitet af kemoterapeutiske lægemidler12,26,126, øger både dexamethason og rapamycin toksiciteten af ​​doxorubicin i musekardiomyocytter og mus26. Interessant nok var det muligt at vende en sådan toksicitet ved at reducere cirkulerende glukoseniveauer gennem enten faste eller insulininjektioner26.

Disse interventioner reducerer PKA-aktivitet, mens de øger AMPK-aktiviteten og derved aktiverer EGR1, hvilket indikerer, at cAMP PKA-signalering medierer fastende-induceret DSR via EGR1 (ref. 26). EGR1 fremmer også ekspressionen af ​​kardiobeskyttende peptider, såsom det atrielle natriuretiske peptid (ANP) og B-typen natriuretisk peptid (BNP) i hjertevæv, hvilket bidrager til modstanden mod doxorubicin. Desuden kan faste og / eller mund- og klovesyge beskytte mus mod doxorubicin-induceret kardiomyopati ved at øge autofagi, hvilket kan fremme cellulær sundhed ved at reducere ROS-produktion (reaktiv ilt) ved eliminering af dysfunktionelle mitokondrier og ved fjernelse af toksiske aggregater.

Ud over at reducere kemoterapiinduceret toksicitet i celler og øge overlevelsen af ​​kemoterapibehandlede mus, inducerer cyklusser med fastende knoglemarvsregenerering og forhindrer immunsuppression forårsaget af cyclophosphamid på en PKA-relateret og IGF1-relateret måde25. Således indikerer overbevisende prækliniske resultater potentialet for faste og mund- og klovsyge for at øge kemoterapi-tolerabilitet og for at undgå større bivirkninger. Da de indledende kliniske data understøtter dette potentiale, bygger disse prækliniske studier en stærk begrundelse for evaluering af mund- og klovsyge i randomiserede kliniske forsøg med TEAE'er som det primære slutpunkt.

Differentiel stressfølsomhed: Forøgelse af kræftcellernes død

Hvis de anvendes alene, har de fleste diætinterventioner, herunder faste og mund- og klovsyge, begrænset effekt mod kræftprogression. Ifølge hypotesen om differentiel stresssensibilisering (DSS) er kombinationen af ​​faste eller MKS med en anden behandling meget mere lovende11,12. Denne hypotese forudsiger, at selvom kræftceller er i stand til at tilpasse sig begrænsede ilt- og næringsstofkoncentrationer, er mange typer kræftceller ikke i stand til at udføre ændringer, der ville tillade overlevelse i det næringsmangelfulde og giftige miljø, der genereres af kombinationen af ​​faste og kemoterapi , for eksempel. Tidlige eksperimenter i brystkræft-, melanom- og gliomceller fandt en paradoksal stigning i ekspressionen af ​​proliferationsassocierede gener eller af ribosombiogenese og samlingsgener som reaktion på faste11,12. Sådanne ændringer blev ledsaget af uventet AKT- og S6K-aktivering, en tilbøjelighed til at generere ROS- og DNA-skader og en sensibilisering over for DNA-skadelige lægemidler (via DSS)11.

Vi betragter en sådan uhensigtsmæssig reaktion fra kræftceller på de ændrede tilstande, herunder reduktionen i IGF1 og glukoseniveauer forårsaget af faste eller mund- og klovsyge, som en nøglemekanisme, der ligger til grund for disse diætinterventioners antitumoregenskaber og deres potentielle nytte til at adskille virkningerne af anticancerbehandlinger på normale versus maligne celler11,12 (fig. 1). I overensstemmelse med DSS-hypotesen er periodiske cyklusser af faste eller mund- og klovsyge tilstrækkelige til at bremse væksten af ​​mange typer tumorceller, lige fra solide tumorcellelinjer til lymfoide leukæmiceller, i mus og, vigtigst af alt, til at sensibilisere cancerceller til kemoterapeutika, strålebehandling og tyrosinkinasehæmmere (TKI'er)11,17,22,25,50,54�57,59,60,124,127,128.

Ved at reducere glukosetilgængelighed og øge fedtsyre? -Oxidering kan faste eller mund- og klovsyge også fremme en skift fra aerob glykolyse (Warburg-effekt) til mitokondrie oxidativ fosforylering i kræftceller, hvilket er nødvendigt for at opretholde kræftcellevækst i det mest næringsfattige miljø50 (Fig. 2). Denne switch fører til øget ROS-produktion11 som et resultat af øget mitokondrie respiratorisk aktivitet og kan også indebære en reduktion i cellulær redoxpotentiale på grund af nedsat glutathionsyntese fra glykolyse og pentose-phosphatvejen50. Den kombinerede virkning af ROS-forstærkning og reduceret antioxidantbeskyttelse øger oxidativt stress i kræftceller og forstærker kemoterapeutisk aktivitet. Især fordi en høj glykolytisk aktivitet påvist ved højlaktatproduktion er forudsigelig for aggressivitet og metastatisk tilbøjelighed i flere typer kræft129, har anti-Warburg-effekterne af faste eller mund- og klovsyge potentialet til at være særligt effektive mod aggressiv og metastatisk kræft.

Bortset fra en ændring i stofskiftet fremkalder faste eller MKS andre ændringer, der kan fremme DSS i bugspytkirtelkræftceller. Faste øger ekspressionsniveauerne af ækvilibrativ nukleosidtransporter 1 (ENT1), transportøren af ​​gemcitabin over plasmamembranen, hvilket fører til forbedret aktivitet af dette lægemiddel128. I brystkræftceller forårsager faste SUMO2-medieret og/eller SUMO3-medieret modifikation af REV1, en DNA-polymerase og et p53-bindende protein127. Denne modifikation reducerer REV1's evne til at inhibere p53, hvilket fører til øget p53-medieret transkription af pro-apoptotiske gener og i sidste ende til cancercelledød (fig. 2). Faste øger også almindeligt administrerede TKI'ers evne til at stoppe cancercellevækst og/eller død ved at styrke MAPK-signalhæmning og derved blokere E2F-transskriptionsfaktorafhængig genekspression, men også ved at reducere glukoseoptagelse17,54.

Endelig kan faste opregulere leptinreceptoren og dens nedstrømssignalering gennem proteinet PR/SET domæne 1 (PRDM1) og derved hæmme initieringen og vende udviklingen af ​​B-celle og T-celle akut lymfatisk leukæmi (ALL), men ikke af akut myeloid leukæmi (AML)55. Interessant nok viste en uafhængig undersøgelse, at B-celleprækursorer udviser en tilstand af kronisk restriktion i glukose- og energiforsyninger pålagt af transkriptionsfaktorerne PAX5 og IKZF1 (ref. 130). Mutationer i generne, der koder for disse to proteiner, som er til stede i mere end 80% af tilfældene af præ-B-celle ALL, blev vist at øge glucoseoptagelsen og ATP-niveauer. Rekonstituering af PAX5 og IKZF1 i præB-ALL-celler førte imidlertid til en energikrise og celledød. Sammenholdt med det tidligere studie indikerer dette arbejde, at ALL kan være følsom over for nærings- og energirestriktioner pålagt af faste, hvilket muligvis repræsenterer en god klinisk kandidat til at teste effektiviteten af ​​faste eller MKS.

Især er det sandsynligt, at mange kræftcelletyper, herunder AML29, kan erhverve resistens ved at omgå de metaboliske ændringer, der pålægges ved faste eller mund- og klovsyge, en mulighed, der øges yderligere af den metaboliske heterogenitet, der karakteriserer mange kræftformer129. Et stort mål i den nærmeste fremtid vil således være at identificere de kræftformer, der er mest modtagelige for disse diætregimer ved hjælp af biomarkører. På den anden side, når det kombineres med standardterapier, har faste eller MKS sjældent resulteret i erhvervelse af resistens i kræftmusemodeller, og modstandsdygtighed over for faste kombineret med kemoterapi er også ualmindeligt i studier in vitro og understreger vigtigheden af ​​at identificere terapier, som når det kombineres med mund- og klovsyge, resulterer i potente toksiske virkninger mod kræftceller med minimal toksicitet for normale celler og væv11,17,50,55 57,59,124.

Antitumor Immunitetsforbedring ved fastgørelse eller MKD

Nylige data tyder på, at faste eller mund- og klovsyge i sig selv, og i højere grad kombineret med kemoterapi, udløser udvidelsen af ​​lymfoide stamceller og fremmer tumorimmunangreb via forskellige mekanismer25,56,60,124. En MKS reducerede ekspressionen af ​​HO1, et protein, der giver beskyttelse mod oxidativ skade og apoptose, i cancerceller in vivo, men opregulerede HO1-ekspression i normale celler124,131. HO1-nedregulering i cancerceller medierer MKS-induceret kemosensibilisering ved at øge CD8+ tumorinfiltrerende lymfocytafhængig cytotoksicitet, hvilket kan lettes af nedreguleringen af ​​regulatoriske T-celler124 (fig. 2). En anden undersøgelse, som bekræftede evnen hos faste eller MKS og CR-mimetika til at forbedre immunovervågningen mod kræft, antyder, at de kræfthæmmende virkninger af faste eller MKS kan gælde for autofagi-kompetente, men ikke autofagi-deficiente kræftformer56. Endelig viste en nylig undersøgelse af alternativ-dages faste i 2 uger i en muse-tyktarmskræftmodel, at ved at aktivere autofagi i kræftceller nedregulerer faste CD73-ekspression og som følge heraf nedsætter produktionen af ​​immunsuppressiv adenosin af kræftceller60. I sidste ende blev CD73-nedregulering via faste vist at forhindre makrofagskift til en M2-immunsuppressiv fænotype (fig. 2). På basis af disse undersøgelser er det tiltalende at spekulere i, at mund- og klovsyge kan være særligt nyttige i stedet for eller i kombination med immunkontrolpunkthæmmere132, cancervacciner eller andre lægemidler, der fremkalder antitumorimmunitet, herunder nogle konventionelle kemoterapeutika133.

Anticancer Diets i musemodeller

Samlet set viser resultaterne af prækliniske studier af faste eller mund- og klovsyge i dyrecancermodeller, herunder modeller for metastatisk kræft (tabel 2), at periodisk faste eller mund- og klovesyge opnår pleiotropisk anticancereffekt og forstærker aktiviteten af ​​kemoterapeutika og TKI'er, mens de udøver beskyttende og regenerative virkninger. i flere organer 22,25. At opnå de samme virkninger uden faste og / eller mund- og klovsyge vil først kræve identifikation og derefter brug af flere effektive, dyre og ofte giftige lægemidler og sandsynligvis være uden fordelen ved at inducere sund cellebeskyttelse. Det er bemærkelsesværdigt, at i mindst to studier fastende kombineret med kemoterapi viste sig at være den eneste intervention, der er i stand til at opnå enten fuldstændig tumorregression eller langvarig overlevelse i en konsistent brøkdel af de behandlede dyr11,59

Kroniske KD'er viser også en tumorvækstforsinkende effekt, når de bruges som monoterapi, især i musemodeller for hjernekræft77,78,80�82,84,134. Gliomer hos mus, der opretholdes på en kronisk KD, har reduceret ekspression af hypoximarkøren kulsyreanhydrase 9 og af hypoxi-inducerbar faktor 1?, nedsat nuklear faktor-?B-aktivering og reduceret vaskulær markørekspression (det vil sige vaskulær endothelial vækstfaktor receptor 2, matrix metalloproteinase 2 og vimentin)86. I en intrakraniel musemodel af gliom udviste mus fodret med en KD øget tumorreaktive medfødte og adaptive immunresponser, der primært var medieret af CD8+ T-celler79. KD'er blev vist at forbedre aktiviteten af ​​carboplatin, cyclophosphamid og strålebehandling i gliom, lungecancer og neuroblastom musemodeller73�75,135. Derudover viser en nylig undersøgelse, at en KD kunne være meget nyttig i kombination med PI3K-hæmmere72. Ved at blokere insulinsignalering fremmer disse midler glykogennedbrydning i leveren og forhindrer glukoseoptagelse i skeletmuskulaturen, hvilket fører til forbigående hyperglykæmi og til en kompensatorisk insulinfrigivelse fra bugspytkirtlen (et fænomen kendt som �insulinfeedback�). Til gengæld reaktiverer denne stigning i insulinniveauer, som kan være langvarig, især hos patienter med insulinresistens, PI3K�mTOR-signalering i tumorer, hvilket i høj grad begrænser fordelene ved PI3K-hæmmere. En KD viste sig at være meget effektiv til at forhindre insulinfeedback som reaktion på disse lægemidler og til kraftigt at forbedre deres anticanceraktivitet hos mus. Endelig, ifølge en undersøgelse i en murin tumor-induceret kakeksimodel (MAC16-tumorer), kunne KD'er hjælpe med at forhindre tab af fedt og ikke-fedt kropsmasse hos patienter med cancer85.

CR reducerede tumorgenese i genetiske musecancermodeller, musemodeller med spontan tumorigenese og carcinogeninducerede cancermusemodeller, såvel som i aber91,92,97,98,101,102,104�106,108,109,136�138. I modsætning hertil fandt en undersøgelse, at CR fra middelalderen faktisk øger forekomsten af ​​plasmacelle neoplasmer i C57Bl/6 mus139. Men i samme undersøgelse forlængede CR også den maksimale levetid med ca. 15 %, og den observerede stigning i kræftforekomsten blev tilskrevet den øgede levetid for mus, der gennemgår CR, alderen, hvor tumorbærende mus, der gennemgår CR, døde og procentdelen af tumorbærende mus, der gennemgår CR, der døde. Således konkluderede forfatterne, at CR sandsynligvis hæmmer fremme og/eller progression af eksisterende lymfoide kræftformer. En meta-analyse, der sammenligner kronisk CR med intermitterende CR med hensyn til deres evne til at forebygge cancer hos gnavere, konkluderede, at intermitterende CR er mere effektiv i gensplejsede musemodeller, men den er mindre effektiv i kemisk inducerede rottemodeller90. CR blev vist at bremse tumorvækst og/eller forlænge museoverlevelse i forskellige cancermusemodeller, herunder ovarie- og bugspytkirtelkræft140,94 og neuroblastom81.

Det er vigtigt, at CR forbedrede aktiviteten af ​​anticancerbehandling i adskillige cancermodeller, herunder aktiviteten af ​​et antiIGF1R-antistof (ganitumab) mod prostatacancer141, cyclophosphamid mod neuroblastomceller135 og autofagi-hæmning i xenotransplantater af HRAS-G12V-transformeret udødelig babynyrecelleepitel100-mus. CR eller en KD i kombination med kræftbehandlinger ser dog ud til at være mindre effektive end faste. En museundersøgelse viste, at i modsætning til faste alene, var CR alene ikke i stand til at reducere væksten af ​​subkutant voksende GL26 musegliomer, og at igen, i modsætning til kortvarig faste, øgede CR ikke cisplatinaktiviteten mod subkutan 4T1 bryst. tumorer 51. I samme undersøgelse viste faste sig også væsentligt mere effektiv end CR og en KD til at øge tolerabiliteten af ​​doxorubicin51. Selvom faste eller en MKS, CR og en KD sandsynligvis virker på og modulerer overlappende signalveje, påvirker faste eller en MKS sandsynligvis sådanne mekanismer på en mere drastisk måde i en intens akut fase af en maksimal varighed på et par dage.

Fasen med genfodring kan så begunstige genopretningen af ​​homeostase af hele organismen, men også aktivere og styrke mekanismer, der kan fremme genkendelsen og fjernelsen af ​​tumoren og regenerere de raske celler. CR og en KD er kroniske indgreb, der kun er i stand til i moderat grad at undertrykke den næringsstofsansende vej, muligvis uden at nå visse tærskler, der er nødvendige for at forbedre virkningen af ​​kræftlægemidler, samtidig med at de pålægger en stor byrde og ofte et progressivt vægttab. CR og en KD som kroniske diætregimer hos patienter med cancer er vanskelige at implementere og medfører sandsynligvis sundhedsrisici. CR vil sandsynligvis føre til alvorligt tab af mager kropsmasse og reduktion af steroidhormoner og muligvis immunfunktion142. Kroniske KD'er er også forbundet med lignende, men mindre alvorlige bivirkninger143. Periodiske faste- og MKS-cyklusser, der varer mindre end 5 dage, anvendt sammen med standardterapier har således et stort potentiale til at forbedre kræftbehandlingen og samtidig reducere dens bivirkninger. Især vil det være vigtigt at studere effekten af ​​kombinationen af ​​periodiske MKS, kroniske KD'er og standardterapier, især til behandling af aggressive kræftformer såsom gliom.

Faste og MKS'er i forebyggelse af kræft

Epidemiologiske undersøgelser og undersøgelser hos dyr, herunder aber108,109,144, og mennesker giver støtte til den opfattelse, at kronisk CR og periodisk fasting og / eller en FMD kunne have kræftforebyggende virkninger hos mennesker. Ikke desto mindre kan CR næppe implementeres i den generelle befolkning på grund af problemer med overholdelse og mulige bivirkninger115. Således, medens bevisbaserede anbefalinger af fødevarer, der foretrækker (eller undgår) samt livsstilsanbefalinger for at reducere kræftrisikoen, bliver etableret6,8,9,15, er målet nu at identificere og muligvis standardisere vel tolererede, periodiske diætregimer med lav eller ingen bivirkninger og evaluere deres kræftforebyggende virkning i kliniske studier.

Som diskuteret tidligere forårsager MKS-cyklusser nedregulering af IGF1 og glukose og opregulering af IGFBP1 og ketonlegemer, som er ændringer, der ligner dem, der er forårsaget af selve fasten og er biomarkører for det fastende respons22. Når C57Bl/6-mus (som spontant udvikler tumorer, primært lymfomer, efterhånden som de bliver ældre) blev fodret med en sådan mund- og klovsyge i 4 dage to gange om måneden startende i middelalderen og en ad libitum diæt i perioden mellem mund- og klovsyge-cyklusser, var forekomsten af ​​neoplasmer reduceret fra cirka 70 % hos mus på kontroldiæten til cirka 40 % hos mus i MKS-gruppen (en samlet reduktion på 43 %)22. Derudover udsatte mund- og klovesyge forekomsten af ​​neoplasma-relaterede dødsfald med over 3 måneder, og antallet af dyr med flere unormale læsioner var mere end tre gange højere i kontrolgruppen end i mund- og klovsyge-musene, hvilket indikerer, at mange tumorer i mund- og klovsyge-musene var mindre aggressiv eller godartet.

En tidligere undersøgelse af alternativ-dages faste, som blev udført i midaldrende mus i i alt 4 måneder, fandt også, at faste reducerede forekomsten af ​​lymfom, hvilket bragte den fra 33 % (for kontrolmus) til 0 % (i fastende dyr)145, selvom det på grund af undersøgelsens korte varighed er uvist, om denne fastekur forhindrede eller blot forsinkede tumorstarten. Ydermere pålægger faste 15 dage om måneden fuldstændig faste med kun vand, hvorimod mus i MKS-eksperimentet beskrevet ovenfor blev sat på en diæt, der kun gav en begrænset mængde mad i 8 dage om måneden. Hos mennesker blev 3 cyklusser af en 5-dages MKS en gang om måneden vist at reducere abdominal fedme og markører for inflammation samt IGF1 og glukoseniveauer hos forsøgspersoner med forhøjede niveauer af disse markører62, hvilket indikerer, at periodisk brug af en MKS potentielt kan have forebyggende effekter for fedme- eller betændelsesrelaterede, men også andre kræftformer hos mennesker, som det er påvist for mus22.

Derfor giver de lovende resultater af prækliniske undersøgelser kombineret med de kliniske data om effekten af ​​en MKS på risikofaktorer for aldersrelaterede sygdomme, herunder cancer62, støtte til fremtidige randomiserede undersøgelser af MKS som et muligvis effektivt værktøj til at forebygge kræft. som andre aldringsassocierede kroniske tilstande hos mennesker.

Klinisk anvendelse i onkologi

Fire gennemførlighedsundersøgelser af fastende og MKS'er hos patienter, der gennemgår kemoterapi, er offentliggjort fra dagens52,53,58,61. I en serie af 10-patienter, der blev diagnosticeret med forskellige typer kræft, herunder bryst-, prostata-, æggestokkene, livmoderen, lungerne og esophageal cancer, der frivilligt fastede i op til 140hours før og / eller op til 56hours efter kemoterapi, blev der ikke forårsaget større bivirkninger ved at fastne sig andet end sult og lethed blev rapporteret58. De patienter (seks), der gennemgik kemoterapi med og uden faste, rapporterede en signifikant reduktion i træthed, svaghed og gastrointestinale bivirkninger under fasting. Hertil kommer, at i de patienter, hvor kræftprogression kunne vurderes, forhindrede fasting ikke kemoterapi-inducerede reduktioner i tumorvolumen eller i tumormarkører. I en anden undersøgelse blev 13-kvinder med HER2 (også kendt som ERBB2), fase II / III-brystkræft, der modtog neoadjuvant taxotere, adriamycin og cyclophosphamid (TAC) -kemoterapi randomiseret til hurtige (kun vand) 24hours før og efter påbegyndelse af kemoterapi eller til ernæring i henhold til standard retningslinjer52.

Kortvarig faste var veltolereret og reducerede faldet i det gennemsnitlige erytrocyt- og trombocyttal 7 dage efter kemoterapi. Interessant nok blev niveauerne af β-H2AX (en markør for DNA-skade) i denne undersøgelse øget 30 minutter efter kemoterapi i leukocytter fra ikke-fastende patienter, men ikke hos patienter, der havde fastet. I en dosiseskalering af faste hos patienter, der gennemgår platinbaseret kemoterapi, blev 20 patienter (der primært blev behandlet for enten urotel-, ovarie- eller brystkræft) randomiseret til at faste i 24, 48 eller 72 timer (opdelt som 48 timer før kemoterapi og 24 timer efter kemoterapi). )53. Gennemførlighedskriterier (defineret som tre eller flere ud af seks forsøgspersoner i hver kohorte, der indtager -200 kcal pr. dag i fasteperioden uden overdreven toksicitet) blev opfyldt. Fasterelaterede toksiciteter var altid grad 2 eller derunder, hvor de mest almindelige var træthed, hovedpine og svimmelhed. Som i det tidligere studie kunne reduceret DNA-skade (som påvist ved kometassay) i leukocytter fra forsøgspersoner, der fastede i mindst 48 timer (sammenlignet med forsøgspersoner, der kun fastede i 24 timer) også påvises i dette lille forsøg. Derudover blev der også dokumenteret en ikke-signifikant tendens mod mindre grad 3 eller grad 4 neutropeni hos patienter, der fastede i 48 og 72 timer versus dem, der kun fastede i 24 timer.

For ganske nylig blev der udført et randomiseret, crossover klinisk forsøg, der vurderede virkningerne af en MKS på livskvalitet og bivirkninger af kemoterapi hos i alt 34 patienter med bryst- eller ovariecancer61. MKS bestod af et dagligt kalorieindtag på <400 kcal, primært af juice og bouillon, startende 36-48 timer før begyndelsen af ​​kemoterapien og varede indtil 24 timer efter afslutningen af ​​kemoterapien. I denne undersøgelse forhindrede MKS den kemoterapi-inducerede reduktion i livskvalitet, og den reducerede også træthed. Igen blev der ikke rapporteret om alvorlige bivirkninger af MKS. Adskillige andre kliniske forsøg med mund- og klovsyge i kombination med kemoterapi eller med andre typer aktive behandlinger er i øjeblikket i gang på amerikanske og europæiske hospitaler, primært hos patienter, der er diagnosticeret med bryst- eller prostatacancer63,65�68. Disse er enten enarmede kliniske undersøgelser til vurdering af MKS-sikkerhed og gennemførlighed eller randomiserede kliniske undersøgelser, der enten fokuserer på effekten af ​​MKS på toksiciteten af ​​kemoterapi eller på patienternes livskvalitet under selve kemoterapien. I alt har disse undersøgelser nu inkluderet over 300 patienter, og deres første resultater forventes at blive tilgængelige i 2019.

Udfordringer i klinikken

Undersøgelsen af ​​periodisk faste eller mund- og klovsyge i onkologi er ikke blottet for bekymringer, især i forhold til muligheden for, at denne type diætregime kan fremkalde underernæring, sarkopeni og kakeksi hos disponerede eller svage patienter (f.eks. patienter, der udvikler anoreksi som f.eks. en konsekvens af kemoterapi)18,19. Der blev dog ikke rapporteret tilfælde af alvorligt (over grad 3) vægttab eller underernæring i de kliniske undersøgelser af faste i kombination med kemoterapi offentliggjort på nuværende tidspunkt, og de patienter, der oplevede et vægttab under faste, restituerede typisk deres vægt før efterfølgende cyklus uden påviselig skade. Ikke desto mindre anbefaler vi, at periodiske vurderinger af anoreksi og ernæringsstatus ved hjælp af guldstandardmetoder18,19,146�150 bør være en integreret del af disse undersøgelser, og at enhver efterfølgende ernæringsmæssig svækkelse hos patienter, der gennemgår faste og/eller mund- og klovsyge, korrigeres hurtigt.

konklusioner

Periodisk faste eller MKS viser konsekvent kraftige kræfteffekter i musecancermodeller, herunder evnen til at forstærke kemoradioterapi og TKI'er og til at udløse anticancerimmunitet. MKS-cyklusser er mere gennemførlige end kroniske diætregimer, fordi de giver patienter mulighed for at indtage mad regelmæssigt under MKS, opretholde en normal diæt mellem cyklusser og ikke resultere i alvorligt vægttab og muligvis skadelige virkninger på immunsystemet og det endokrine system. Især som frittstående terapier, vil periodisk faste eller mund- og klovesyge-cyklusser sandsynligvis vise begrænset effekt mod etablerede tumorer. Faktisk påvirker fastende eller mund- og klovsyge hos mus progressionen af ​​et antal kræftformer på samme måde som kemoterapi, men alene matcher de sjældent den effekt, der opnås i kombination med kræftlægemidler, som kan resultere i kræftfri overlevelse11,59. Således foreslår vi, at det er kombinationen af ​​periodiske FMD-cyklusser med standardbehandlinger, der har det højeste potentiale for at fremme kræftfri overlevelse hos patienter, som foreslået af musemodellerne11,59 (figur 3).

Denne kombination kan være særlig potent af flere årsager: For det første kan kræftlægemidler og andre terapier være effektive, men en del af patienterne reagerer ikke, fordi kræftceller vedtager alternative metaboliske strategier, der fører til overlevelse. Disse alternative metaboliske tilstande er meget sværere at opretholde under fastende eller MKS-betingelser på grund af mangler eller ændringer i glukose, visse aminosyrer, hormoner og vækstfaktorer, såvel som i andre ukendte veje, der fører til celledød. For det andet kan faste eller MKS forhindre eller reducere modstandsopsamling. For det tredje beskytter faste eller MKS normale celler og organer mod bivirkninger forårsaget af en lang række kræftlægemidler. På basis af prækliniske og kliniske beviser for gennemførlighed, sikkerhed og effektivitet (ved at reducere IGF1, visceralt fedt og kardiovaskulære risikofaktorer) fremstår MKS også som en levedygtig kosttilgang, der skal undersøges i kræftforebyggelse. En vigtig fremtidig udfordring vil være at identificere de tumorer, der er de bedste kandidater til at drage fordel af faste eller MKS. Selv i kræfttyper, der tilsyneladende reagerer mindre på faste eller mund- og klovsyge, kan det stadig være muligt at identificere mekanismerne for resistens og at gribe ind med lægemidler, der er i stand til at vende denne resistens. Omvendt bør der udvises mere forsigtighed med andre typer diæter, især hvis de indeholder mange kalorier, da de kan føre til forværret og ikke hæmmet vækst af visse kræftformer. For eksempel øger KD væksten af ​​en melanommodel med muteret BRAF i mus123, og det blev også rapporteret at accelerere sygdomsprogression i en muse-AML-model72.

Ydermere er det vigtigt at anvende mund- og klovsyge med en forståelse af virkningsmekanismerne, da deres styrke, hvis de anvendes forkert, kan generere negative effekter. For eksempel, når rotter blev fastet og behandlet med et potent kræftfremkaldende stof før genfodring, resulterede dette i væksten af ​​afvigende foci i lever, tyktarm og rektum sammenlignet med ikke-fastende rotter151,152. Selvom mekanismerne involveret i denne effekt ikke er forstået, og disse foci muligvis ikke har resulteret i tumorer, tyder disse undersøgelser på, at en minimumsperiode på 24-48 timer mellem kemoterapibehandlingen og tilbagevenden til den normale kost er vigtig for at undgå at kombinere genvæksten signaler til stede under genfodringen efter faste med høje niveauer af toksiske lægemidler såsom kemoterapi. De kliniske undersøgelser af faste eller MKS hos patienter, der gennemgår kemoterapi, understøtter dets gennemførlighed og overordnede sikkerhed52,53,58,61. I et randomiseret forsøg af lille størrelse, der inkluderede 34 patienter, hjalp en MKS patienter med at bevare deres livskvalitet under kemoterapi og reduceret træthed61. Derudover tyder foreløbige data på potentialet af faste eller MKS til at reducere kemoterapi-induceret DNA-skade i raske celler hos patienter52,53.

Igangværende kliniske undersøgelser af mund- og klovsyge hos patienter med cancer63,65-68 vil give mere solide svar på, om ordinering af periodiske mund- og klovsyge i kombination med konventionelle kræftmidler hjælper med at forbedre tolerabiliteten og aktiviteten af ​​sidstnævnte. Det er vigtigt at overveje, at MKS ikke vil være effektive til at reducere bivirkningerne af kræftbehandlinger hos alle patienter og heller ikke vil arbejde på at forbedre effektiviteten af ​​alle behandlinger, men de har et stort potentiale til at gøre det i hvert fald for en del og evt. for en stor del af patienter og lægemidler. Skrøbelige eller underernærede patienter eller patienter med risiko for underernæring bør ikke inkluderes i kliniske undersøgelser af faste eller mund- og klovsyge, og patientens ernæringsstatus og anoreksi bør overvåges nøje gennem hele kliniske forsøg. Et passende indtag af proteiner, essentielle fedtsyrer, vitaminer og mineraler kombineret, hvor det er muligt, med let og/eller moderat fysisk aktivitet rettet mod at øge muskelmassen bør anvendes mellem faste- eller MKS-cyklusser, for at patienterne kan opretholde en sund, slank krop masse18,19. Denne multimodale diættilgang vil maksimere fordelene ved faste eller mund- og klovsyge og samtidig beskytte patienterne mod underernæring.

Referencer: