Ryg Klinik Depression Kiropraktisk Terapeutisk Team. A (større depressiv lidelse eller klinisk depression) er en almindelig, men alvorlig stemningslidelse. Det forårsager alvorlige symptomer, der påvirker, hvordan individer føler, tænker og håndterer daglige aktiviteter, dvs. at sove, spise og arbejde. For at blive diagnosticeret med depression skal symptomerne være til stede i mindst to uger.
Vedvarende trist, ængstelig eller tom stemning.
Følelser af håbløshed, pessimisme.
Irritabilitet.
Følelser af skyld, værdiløshed eller hjælpeløshed.
Tab af interesse eller fornøjelse i aktiviteter.
Mindsket energi eller træthed.
Flytter eller taler langsomt.
Føler mig rastløs og har problemer med at sidde stille.
Vanskeligheder koncentrere, huske eller træffe beslutninger.
Sværhedsvanskeligheder, opvågnen tidligt om morgenen og sovende.
Appetit og vægtændringer.
Tanker om død eller selvmord & eller selvmordsforsøg.
Smerter eller smerter, hovedpine, kramper eller fordøjelsesproblemer uden en klar fysisk årsag og/eller letter ikke behandlingen.
Ikke alle, der er deprimerede, oplever hvert eneste symptom. Nogle oplever kun få symptomer, mens andre kan opleve flere. Adskillige vedvarende symptomer ud over lavt humør er påkrævet for en diagnose af svær depression. Sværhedsgraden og hyppigheden af symptomer og varigheden vil variere afhængigt af den enkelte og deres særlige sygdom. Symptomerne kan også variere afhængigt af sygdommens stadium.
Læger forstår, at mennesker med depression kan opleve vægtøgning, og over tid kan det i sidste ende føre til fedme, hvis det ikke behandles. Depression er også forbundet med dårlige spisevaner, overspisning og en mere stillesiddende livsstil. Ifølge Centers for Disease Control and Prevention (CDC) har cirka 43 procent af mennesker med depression overvægt eller fedme. I en forskningsundersøgelse fra 2002 fandt forskerne ud af, at børn med depression havde en øget risiko for at lide af fedme. I den følgende artikel vil vi diskutere, hvad du har brug for at vide om fedme og depression. �
Forståelse af fedme og depression
Psykiske problemer, såsom angst og depression, er forbundet med fedme. En forskningsundersøgelse fra 2010 viste, at omkring 55 procent af mennesker med fedme havde en øget risiko for at udvikle depression og andre psykiske problemer sammenlignet med "raske" mennesker. Desuden kan fedme også forårsage en række andre sundhedsproblemer, herunder ledsmerter, hypertension og diabetes, blandt andre. Angst kan for eksempel også i sidste ende forårsage depression og fedme. Forskere mener, at stress kan få folk til at vende sig til mad som en mestringsmekanisme. Dette kan i sidste ende føre til overvægt og fedme.
Forskere var engang tøvende med at forbinde fedme og depression, men yderligere beviser fra adskillige forskningsundersøgelser har vist, at overvægt eller fedme kan forårsage en række psykiske problemer som angst og depression. Mange læger bruger en flerstrenget behandlingstilgang til at hjælpe med at forbedre en patients mentale og fysiske sundhed. Forskere forstår stadig ikke helt, hvordan fedme er tæt forbundet med depression, men det er klart, at der er en sammenhæng mellem fedme og depression. Desuden har forskningsundersøgelser vist, at psykiske problemer også kan forårsage fedme. �
Forbindelsen mellem fedme og depression
Fedme og depression, såvel som andre psykiske problemer, kan også forårsage en række andre sundhedsproblemer, hvis de ikke behandles, herunder kroniske smerter, koronar hjertesygdom, hypertension, søvnproblemer og diabetes. Heldigvis kan alle disse sundhedsproblemer diagnosticeres, behandles og forebygges korrekt ved at følge et ordentligt behandlingsprogram. Behandling af den underliggende kilde til en patients depression kan for eksempel hjælpe med at genoprette deres energi for at hjælpe dem med at deltage i motion og fysiske aktiviteter. At engagere sig i motion og fysiske aktiviteter kan til gengæld hjælpe patienter med at tabe sig. �
Kost- og livsstilsændringer kan også bruges til at hjælpe med at behandle en række psykiske og fysiske sundhedsproblemer, herunder fedme og depression. Det er vigtigt at søge øjeblikkelig lægehjælp fra kvalificerede og erfarne læger, som kan hjælpe med at guide patienter i den rigtige retning. Hvis du nogensinde har oplevet nogle af følgende røde flag, symptomer eller bivirkninger, inklusive tab af al interesse for almindelige aktiviteter, som du plejede at nyde, manglende evne til at rejse dig fra sengen eller forlade dit hus, unormale søvnmønstre , træthed eller udmattelse og vægtøgning, tal med din læge om, hvad du kan gøre.
Håndtering af fedme og depression
En strategisk behandlingsplan for fedme og depression kan i sidste ende være anderledes, men flere metoder og teknikker kan også hjælpe med at forbedre den underliggende kilde til det andet sundhedsproblem. Du kan reducere din risiko for at udvikle fedme og depression ved at følge korrekte ernærings- eller kostråd og deltage i motion eller fysiske aktiviteter. At deltage i motion eller fysiske aktiviteter er en fantastisk måde til naturligt at hjælpe med at booste endorfiner såvel som neurotransmittere som dopamin og serotonin, der hjælper med at booste og balancere humøret, hvilket i sidste ende hjælper dig med at tabe dig og føle dig bedre. �
Forskningsundersøgelser har vist, at udøvelsen af motion eller fysiske aktiviteter mindst én gang om ugen kan have en betydelig effekt på symptomer på depression. Læger forstår også, at når du har depression, kan det være en udfordring at finde motivationen til at deltage i motion eller fysiske aktiviteter. Læger anbefaler at tage små skridt, såsom at engagere sig i 10 minutters motion eller fysiske aktiviteter hver dag, kan hjælpe folk med at vænne sig til at deltage i motion eller fysiske aktiviteter. Tal med din læge om den rigtige mængde motion eller fysisk aktivitet, som du bør gøre. �
At tale med en terapeut eller psykolog er en velkendt behandlingstilgang til en række psykiske og fysiske helbredsproblemer. Fra angst og depression til overvægt og fedme kan en terapeut eller psykiater hjælpe dig med at behandle de følelsesmæssige faktorer, der kan forårsage den underliggende kilde til dine sundhedsproblemer. De kan også hjælpe dig med at omfavne ændringer, der vil hjælpe dig med at forbedre din livskvalitet. At følge en strategisk behandlingsplan og altid være ærlig over for din sundhedspersonale kan i sidste ende hjælpe med at forbedre fedme og depression samt eventuelle symptomer, bivirkninger og komplikationer.
Fedme og depression er velkendte sundhedsproblemer, der kræver langvarig pleje og opmærksomhed. Det er vigtigt at tale med din læge, uanset om du følger din strategiske behandlingsplan. At være ærlig om, hvad du er og ikke gør, er den eneste måde for din læge at forstå og hjælpe med dine underliggende sundhedsproblemer. Din læge er din bedste ressource til information, og de vil arbejde sammen med dig for at finde den bedste behandling til dine behov, hjælpe dig med at skabe en sundere livsstil og holde dig ansvarlig for de ændringer, du søger. Mennesker med fedme og depression kan i sidste ende genoprette deres velvære.
Forskningsundersøgelser har vist, at fedme er forbundet med psykiske problemer som angst og depression. Læger forstår, at mennesker med depression kan opleve vægtøgning, og over tid kan det i sidste ende føre til fedme, hvis det ikke behandles. Depression er også forbundet med dårlige spisevaner, overspisning og en mere stillesiddende livsstil. Ifølge Centers for Disease Control and Prevention (CDC) har cirka 43 procent af mennesker med depression overvægt eller fedme. I en forskningsundersøgelse fra 2002 fandt forskerne ud af, at børn med depression havde en øget risiko for at lide af fedme. I den følgende artikel vil vi diskutere, hvad du har brug for at vide om fedme og depression, herunder sammenhængen mellem fedme og depression samt håndtering af disse psykiske og fysiske sundhedsproblemer, blandt andre. - Dr. Alex Jimenez DC, CCST Insight
Læger forstår, at mennesker med depression kan opleve vægtøgning, og over tid kan det i sidste ende føre til fedme, hvis det ikke behandles. Depression er også forbundet med dårlige spisevaner, overspisning og en mere stillesiddende livsstil. Ifølge Centers for Disease Control and Prevention (CDC) har cirka 43 procent af mennesker med depression overvægt eller fedme. I en forskningsundersøgelse fra 2002 fandt forskerne ud af, at børn med depression havde en øget risiko for at lide af fedme. I artiklen ovenfor vil vi i sidste ende diskutere, hvad du skal vide om fedme og depression.
Omfanget af vores information er begrænset til kiropraktik, muskuloskeletale og nervesundhedsmæssige problemer eller artikler, emner og diskussioner om funktionel medicin. Vi bruger funktionelle sundhedsprotokoller til at behandle skader eller lidelser i bevægeapparatet. Vores kontor har gjort et rimeligt forsøg på at give støttende citater og har identificeret den relevante forskningsundersøgelse eller undersøgelser, der understøtter vores stillinger. Vi stiller også kopier af understøttende forskningsundersøgelser til rådighed for bestyrelsen og eller offentligheden efter anmodning. For yderligere at diskutere emnet ovenfor, er du velkommen til at spørge Dr. Alex Jimenez eller kontakte os på 915-850-0900.
Curateret af Dr. Alex Jimenez
Referencer:
Holland, Kimberly. �Er fedme og depression relateret? Og 9 andre ofte stillede spørgsmål.� Healthline, Healthline Media, 11. maj 2018, www.healthline.com/health/depression/obesity-and-depression.
Neurotransmitter Assessment Form
Følgende form for vurdering af neurotransmitter kan udfyldes og præsenteres for Dr. Alex Jimenez. Følgende symptomer, der er anført på denne formular, er ikke beregnet til at blive brugt som en diagnose af nogen form for sygdom, tilstand eller nogen anden form for sundhedsproblem.
Yderligere diskussion af emne: kronisk smerte
Pludselig smerte er et naturligt respons fra nervesystemet, som hjælper med at demonstrere mulig skade. Som eksempel rejser smertesignaler fra et skadet område gennem nerverne og rygmarven til hjernen. Smerter er generelt mindre alvorlige, da skaden heler, men kronisk smerte er forskellig fra den gennemsnitlige type smerte. Med kronisk smerte vil den menneskelige krop fortsætte med at sende smertesignaler til hjernen, uanset om skaden er helet. Kronisk smerte kan vare i flere uger til endda flere år. Kroniske smerter kan i høj grad påvirke patientens mobilitet, og det kan reducere fleksibilitet, styrke og udholdenhed.
Neural Zoomer Plus for neurologisk sygdom
Dr. Alex Jimenez bruger en række tests til at hjælpe med at evaluere neurologiske sygdomme. Den neurale zomerTM Plus er en række neurologiske autoantistoffer, der tilbyder specifik antistof-mod-antigengenkendelse. Den vibrerende neurale zomerTM Plus er designet til at vurdere individets reaktivitet over for 48 neurologiske antigener med forbindelse til en række neurologisk relaterede sygdomme. Den levende neurale zoomerTM Plus sigter mod at reducere neurologiske tilstande ved at give patienter og læger en vital ressource til tidlig risikodetektion og et øget fokus på personlig primær forebyggelse.
Fødevarefølsomhed for IgG & IgA immunrespons
Dr. Alex Jimenez bruger en række tests til at hjælpe med at evaluere sundhedsmæssige problemer forbundet med en række fødevarefølsomhed og intolerance. Food Sensitivity ZoomerTM er en matrix på 180 almindeligt forbrugte madantigener, der tilbyder meget specifik antistof-til-antigen-genkendelse. Dette panel måler individets IgG- og IgA-følsomhed over for madantigener. At kunne teste IgA-antistoffer giver yderligere information til fødevarer, der kan forårsage slimhindeskader. Derudover er denne test ideel til patienter, der kan lide af forsinkede reaktioner på visse fødevarer. Brug af en antistofbaseret fødevarefølsomhedstest kan hjælpe med at prioritere de nødvendige fødevarer for at eliminere og skabe en tilpasset diætplan omkring patientens specifikke behov.
Tarmszoomer til lille tarmbakteriel overvækst (SIBO)
Dr. Alex Jimenez anvender en række tests til at hjælpe med at evaluere tarmsundhed forbundet med tyndtarmsbakteriel overvækst (SIBO). Den vibrerende tarmsoomerTM tilbyder en rapport, der indeholder kostanbefalinger og andre naturlige tilskud som præbiotika, probiotika og polyfenoler. Tarmmikrobiomet findes hovedsageligt i tyktarmen, og det har mere end 1000 arter af bakterier, der spiller en grundlæggende rolle i den menneskelige krop, fra at forme immunforsvaret og påvirke stofskiftet af næringsstoffer til at styrke tarmens slimhindebarriere (tarmbarriere ). Det er vigtigt at forstå, hvordan antallet af bakterier, der symbiotisk lever i den menneskelige mave-tarmkanal (GI), påvirker tarmens sundhed, fordi ubalancer i tarmmikrobiomet i sidste ende kan føre til gastrointestinale (GI) -kanalsymptomer, hudsygdomme, autoimmune lidelser, ubalancer i immunsystemet og multiple inflammatoriske lidelser.
Formler for Methylering Support
� XYMOGEN s Eksklusive Professional Formulas er tilgængelige via udvalgte licenserede sundhedspersonale. Internettet salg og diskontering af XYMOGEN formler er strengt forbudt.
Stolt, Dr. Alexander Jimenez gør XYMOGEN formler kun tilgængelige for patienter under vores pleje.
Ring venligst til vores kontor for at give os en lægehøring om øjeblikkelig adgang.
Hvis du er patient af Skade Medicinsk & Kiropraktik Klinik, kan du spørge om XYMOGEN ved at ringe 915-850-0900.
�
�
Til din bekvemmelighed og gennemgang af XYMOGEN produkter bedes du gennemgå følgende link. *XYMOGEN-katalog-Hent �
* Alle ovennævnte XYMOGEN-politikker forbliver strengt gældende. �
� �
Moderne integreret medicin
National University of Health Sciences er en institution, der tilbyder en række givende erhverv til deltagere. Studerende kan øve deres lidenskab for at hjælpe andre mennesker med at opnå generel sundhed og velvære gennem institutionens mission. National University of Health Sciences forbereder de studerende til at blive førende inden for moderne integreret medicin, herunder kiropraktikpleje. Studerende har en mulighed for at få enestående erfaring ved National University of Health Sciences for at hjælpe med at genoprette patientens naturlige integritet og definere fremtiden for moderne integreret medicin.
Depression er et af de mest almindelige psykiske problemer i USA. Aktuel forskning tyder på, at depression skyldes en kombination af genetiske, biologiske, økologiske og psykologiske aspekter. Depression er en alvorlig psykiatrisk lidelse verden over med en betydelig økonomisk og psykologisk belastning for samfundet. Heldigvis kan depression, selv de mest alvorlige tilfælde, behandles. Jo tidligere behandlingen kan begynde, jo mere effektiv er den.
Som et resultat er der dog et behov for robuste biomarkører, som vil hjælpe med at forbedre diagnosen for at fremskynde lægemiddel- og/eller medicinopdagelsesprocessen for hver patient med lidelsen. Disse er objektive, perifere fysiologiske indikatorer, hvis tilstedeværelse kan bruges til at forudsige sandsynligheden for indtræden eller eksistensen af depression, stratificere i henhold til sværhedsgrad eller symptomatologi, indikere forudsigelse og prognose eller overvåge respons på terapeutiske indgreb. Formålet med den følgende artikel er at demonstrere nyere indsigt, aktuelle udfordringer og fremtidsudsigter vedrørende opdagelsen af en række forskellige biomarkører for depression og hvordan disse kan hjælpe med at forbedre diagnosticering og behandling.
Biomarkører for depression: Nylig indsigt, aktuelle udfordringer og fremtidsudsigter
Abstrakt
Et væld af forskning har impliceret hundredvis af formodede biomarkører for depression, men har endnu ikke fuldt ud klarlagt deres roller i depressiv sygdom eller fastslået, hvad der er unormalt hos hvilke patienter, og hvordan biologisk information kan bruges til at forbedre diagnose, behandling og prognose. Denne mangel på fremskridt skyldes delvist depressionens natur og heterogenitet, sammenholdt med metodologisk heterogenitet inden for forskningslitteraturen og den store vifte af biomarkører med potentiale, hvis udtryk ofte varierer afhængigt af mange faktorer. Vi gennemgår den tilgængelige litteratur, som indikerer, at markører involveret i inflammatoriske, neurotrofiske og metaboliske processer, såvel som neurotransmitter og neuroendokrine systemkomponenter, repræsenterer meget lovende kandidater. Disse kan måles gennem genetiske og epigenetiske, transkriptomiske og proteomiske, metabolomiske og neuroimaging vurderinger. Brugen af nye tilgange og systematiske forskningsprogrammer er nu påkrævet for at bestemme, om og hvilke biomarkører der kan bruges til at forudsige respons på behandling, stratificere patienter til specifikke behandlinger og udvikle mål for nye interventioner. Vi konkluderer, at der er meget løfte om at reducere byrden af depression gennem yderligere udvikling og udvidelse af disse forskningsmuligheder.
Udfordringer i mental sundhed og humørforstyrrelser
Selvom psykiatrien har en sygdomsrelateret byrde, der er større end nogen anden medicinsk diagnostisk kategori,1 er en forskel i agtelse stadig tydelig mellem fysisk og mental sundhed på tværs af mange områder, herunder forskningsfinansiering2 og publikation.3 Blandt de vanskeligheder, som mental sundhed står over for, er mangel af konsensus omkring klassificering, diagnose og behandling, der udspringer af en ufuldstændig forståelse af de processer, der ligger til grund for disse lidelser. Dette er meget tydeligt i humørsygdomme, den kategori, der udgør den største enkeltbyrde i mental sundhed.3 Den mest udbredte stemningslidelse, major depressive disorder (MDD), er en kompleks, heterogen sygdom, hvor op til 60 % af patienterne kan opleve en vis grad af behandlingsresistens, der forlænger og forværrer episoder.4 For humørsygdomme og i det bredere felt af mental sundhed vil behandlingsresultater sandsynligvis blive forbedret ved opdagelsen af robuste, homogene undertyper inden for (og på tværs af) diagnostiske kategorier, hvorved behandlinger kunne stratificeres. I erkendelse af dette er globale initiativer til at afgrænse funktionelle undertyper nu i gang, såsom forskningsdomænekriterierne.5 Det er blevet hævdet, at biologiske markører er prioriterede kandidater til at undertypebestemme psykiske lidelser.6
Forbedring af respons på behandlinger for depression
På trods af en lang række behandlingsmuligheder for svær depression opnår kun cirka en tredjedel af patienter med MDD remission, selv når de modtager optimal antidepressiv behandling i henhold til konsensusretningslinjer og ved brug af målebaseret pleje, og frekvensen af behandlingsrespons ser ud til at falde med hver ny behandling .7 Ydermere er behandlingsresistent depression (TRD) forbundet med øget funktionsnedsættelse, mortalitet, sygelighed og tilbagevendende eller kroniske episoder på lang sigt.8,9 At opnå forbedringer i behandlingsrespons på ethvert klinisk stadie ville således give bredere fordele for overordnede resultater ved depression. På trods af den betydelige byrde, der kan tilskrives TRD, har forskningen på dette område været sparsom. Definitioner af TRD er ikke standardiserede på trods af tidligere forsøg:4 nogle kriterier kræver kun ét behandlingsforsøg, der ikke opnår en 50 % symptomscorereduktion (fra et valideret mål for depressions sværhedsgrad), mens andre kræver manglende opnåelse af fuld remission eller manglende respons på mindst to tilstrækkeligt afprøvede antidepressiva af forskellige klasser inden for en episode for at blive betragtet som TRD.4,10 Ydermere forbedres stadieinddelingen og forudsigelsen af behandlingsresistens ved at føje de centrale kliniske karakteristika for sværhedsgrad og kronicitet til antallet af mislykkede behandlinger .9,11 Ikke desto mindre gør denne inkonsistens i definitionen fortolkningen af forskningslitteraturen om TRD til en endnu mere kompleks opgave.
For at forbedre respons på behandlinger er det klart nyttigt at identificere forudsigelige risikofaktorer for manglende respons. Nogle generelle prædiktorer for TRD er blevet karakteriseret, herunder mangel på fuld remission efter tidligere episoder, komorbid angst, suicidalitet og tidlig indtræden af depression, såvel som personlighed (især lav ekstraversion, lav belønningsafhængighed og høj neuroticisme) og genetiske faktorer.12 Disse resultater bekræftes af anmeldelser, der syntetiserer evidensen separat for farmakologisk13 og psykologisk14 behandling af depression. Antidepressiva og kognitive adfærdsterapier viser omtrent sammenlignelig effekt15, men på grund af deres forskellige virkningsmekanismer kan det forventes at have forskellige prædiktorer for respons. Mens traumer i det tidlige liv længe har været forbundet med dårligere kliniske resultater og reduceret respons på behandling,16 tyder tidlige indikationer på, at mennesker med en historie med barndomstraumer kan reagere bedre på psykologiske end farmakologiske behandlinger.17 På trods af dette hersker der usikkerhed og ringe personalisering eller stratificering af behandlingen har nået klinisk praksis.18
Denne gennemgang fokuserer på evidensen, der understøtter brugen af biomarkører som potentielt nyttige kliniske værktøjer til at forbedre behandlingsresponsen for depression.
Biomarkører: systemer og kilder
Biomarkører udgør et potentielt mål for at identificere prædiktorer for respons på forskellige indgreb.19 De hidtidige beviser tyder på, at markører, der afspejler aktiviteten af inflammatoriske, neurotransmitter-, neurotrofiske, neuroendokrine og metaboliske systemer, kan være i stand til at forudsige mentale og fysiske helbredsudfald hos aktuelt deprimerede individer , men der er meget uoverensstemmelse mellem resultaterne.20 I denne gennemgang fokuserer vi på disse fem biologiske systemer.
For at opnå en fuld forståelse af molekylære veje og deres bidrag til psykiatriske lidelser, anses det nu for vigtigt at vurdere flere biologiske niveauer, i det, der populært omtales som en �omics� tilgang.21 Figur 1 giver en skildring af de forskellige biologiske niveauer, hvor hvert af de fem systemer kan vurderes, og de potentielle kilder til markører, som disse vurderinger kan foretages på. Bemærk dog, at mens hvert system kan inspiceres på hvert omics-niveau, varierer de optimale målekilder klart på hvert niveau. For eksempel giver neuroimaging en platform for indirekte vurdering af hjernens struktur eller funktion, mens proteinundersøgelser i blod direkte vurderer markører. Transcriptomics22 og metabolomics23 er stadig mere populære og tilbyder vurdering af potentielt enorme antal markører, og Human Microbiome Project forsøger nu at identificere alle mikroorganismer og deres genetiske sammensætning i mennesker.24 Nye teknologier forbedrer vores evne til at måle disse, herunder gennem yderligere kilder ; for eksempel kan hormoner som kortisol nu analyseres i hår eller fingernegle (som giver en kronisk indikation) eller sved (ved kontinuerlig måling)25 såvel som i blod, cerebrospinalvæske, urin og spyt.
I betragtning af antallet af formodede kilder, niveauer og systemer involveret i depression, er det ikke overraskende, at omfanget af biomarkører med translationspotentiale er omfattende. Især når interaktioner mellem markører overvejes, er det måske usandsynligt, at undersøgelse af enkelte biomarkører isoleret vil give resultater, der er frugtbare for at forbedre klinisk praksis. Schmidt et al26 foreslog brugen af biomarkørpaneler, og efterfølgende skitserede Brand et al27 et udkast til panel baseret på tidligere klinisk og præklinisk evidens for MDD, der identificerede 16 �stærke� biomarkørmål, som hver især sjældent er en enkelt markør. De omfatter reduceret gråstofvolumen (i hippocampale, præfrontale cortex og basale ganglier), circadian cyklusændringer, hypercortisolisme og andre repræsentationer af hyperaktivering af hypothalamus-hypofyse-binyreaksen (HPA), skjoldbruskkirteldysfunktion, reduceret dopamin, noradrenalin eller 5-hydroxyindol , øget glutamat, øget superoxiddismutase og lipidperoxidation, svækket cyklisk adenosin 3a,5a-monophosphat og mitogen-aktiveret proteinkinase pathway aktivitet, øgede proinflammatoriske cytokiner, ændringer til tryptophan, kynurenin, insulin og specifikke genetiske polymorfismer. Disse markører er ikke blevet vedtaget ved konsensus og kunne måles på forskellige måder; det er klart, at fokuseret og systematisk arbejde skal løse denne enorme opgave for at bevise deres kliniske fordele.
Formålet med denne anmeldelse
Som en bevidst bred gennemgang søger denne artikel at bestemme de overordnede behov for biomarkørforskning i depression og i hvilken udstrækning biomarkører har et reelt translationelt potentiale for at forbedre respons på behandlinger. Vi begynder med at diskutere de vigtigste og mest spændende resultater på dette felt og leder læseren til mere specifikke anmeldelser vedrørende relevante markører og sammenligninger. Vi skitserer de aktuelle udfordringer i lyset af beviserne, i kombination med behov for at reducere byrden af depression. Endelig ser vi frem til de vigtige forskningsveje til at imødegå aktuelle udfordringer og deres implikationer for klinisk praksis.
Seneste indsigt
Søgningen efter klinisk nyttige biomarkører for mennesker med depression har genereret omfattende undersøgelser i løbet af det sidste halve århundrede. De mest almindeligt anvendte behandlinger blev udtænkt fra monoaminteorien om depression; efterfølgende fik neuroendokrine hypoteser stor opmærksomhed. I de senere år har den mest produktive forskning omgivet den inflammatoriske hypotese om depression. En lang række relevante oversigtsartikler har dog fokuseret på alle fem systemer; se tabel 1 og nedenfor for en samling af nyere indsigter på tværs af biomarkørsystemer. Mens de er målt på mange niveauer, er blodafledte proteiner blevet undersøgt mest udbredt og giver en kilde til biomarkør, der er bekvem, omkostningseffektiv og kan være tættere på translationspotentiale end andre kilder; således gives flere detaljer til biomarkører, der cirkulerer i blodet.
I en nylig systematisk gennemgang undersøgte Jani et al20 perifere blod-baserede biomarkører for depression i forbindelse med behandlingsresultater. Ud af kun 14 inkluderede undersøgelser (søgt frem til begyndelsen af 2013) blev 36 biomarkører undersøgt, hvoraf 12 var signifikante forudsigere for mentale eller fysiske responsindekser i mindst én undersøgelse. De identificerede som potentielt repræsenterende risikofaktorer for manglende respons inkluderede inflammatoriske proteiner: lavt interleukin (IL)-12p70, forholdet mellem lymfocyt- og monocytantal; neuroendokrine markører (dexamethason ikke-suppression af cortisol, højt cirkulerende kortisol, reduceret thyreoidea-stimulerende hormon); neurotransmittermarkører (lavt serotonin og noradrenalin); metaboliske (low high-density lipoprotein cholesterol) og neurotrofiske faktorer (reduceret S100 calciumbindende protein B). Ud over dette har andre anmeldelser rapporteret om sammenhænge mellem yderligere biomarkører og behandlingsresultater.19,28�30 En kort beskrivelse af formodede markører i hvert system er skitseret i de efterfølgende afsnit og i tabel 2.
Inflammatoriske fund ved depression
Siden Smiths banebrydende papir, der skitserer makrofaghypotesen31, har denne etablerede litteratur fundet øgede niveauer af forskellige proinflammatoriske markører hos deprimerede patienter, som er blevet gennemgået bredt.32�37 Tolv inflammatoriske proteiner er blevet evalueret i metaanalyser, der sammenligner deprimerede og raske kontrolpopulationer.38�43
IL-6 (P<0.001 i alle metaanalyser; 31 undersøgelser inkluderet) og CRP (P<0.001; 20 undersøgelser) forekommer hyppigt og pålideligt forhøjet ved depression.40 Forhøjet tumornekrosefaktor alfa (TNF?) blev identificeret i tidlige undersøgelser (P<0.001),38, men væsentlig heterogenitet gjorde dette inkonklusivt, når der tages højde for nyere undersøgelser (31 undersøgelser).40 IL-1? er endnu mere uendeligt forbundet med depression, med metaanalyser, der tyder på højere niveauer af depression (P=0.03),41 høje niveauer kun i europæiske undersøgelser42 eller ingen forskelle fra kontroller.40 På trods af dette foreslog en nylig artikel særlige translationelle implikationer for IL- 1a,44 understøttet af en ekstremt signifikant effekt af forhøjet IL-1? ribonukleinsyre, der forudsiger et dårligt respons på antidepressiva;45 andre fund ovenfor vedrører cirkulerende blod-afledte cytokiner. Kemokinmonocyt kemoattraktant protein-1 har vist forhøjelser hos deprimerede deltagere i en meta-analyse.39 Interleukiner IL-2, IL-4, IL-8, IL-10 og interferon gamma var ikke signifikant forskellige mellem deprimerede patienter og kontroller ved en meta-analytisk niveau, men har ikke desto mindre vist potentiale i forhold til at ændre med behandling: IL-8 er blevet rapporteret som forhøjet hos dem med svær depression prospektivt og tværsnitsmæssigt, 46 forskellige mønstre for forandring i IL-10 og interferon gamma under behandling er forekommet mellem tidlige respondere versus non-responders,47 mens IL-4 og IL-2 er faldet i takt med symptomremission.48 I metaanalyser er små fald sideløbende med behandling blevet påvist for IL-6, IL-1?, IL- 10 og CRP.43,49,50 Derudover TNF? kan kun reduceres med behandling hos respondere, og et sammensat markørindeks kan indikere øget inflammation hos patienter, som efterfølgende ikke reagerer på behandlingen.43 Det er dog bemærkelsesværdigt, at næsten al forskning, der undersøger inflammatoriske proteiner og behandlingsrespons, anvender farmakologiske behandlingsforsøg. . Således kan i det mindste nogle inflammatoriske ændringer under behandlingen sandsynligvis tilskrives antidepressiva. De præcise inflammatoriske virkninger af forskellige antidepressiva er endnu ikke fastlagt, men beviser, der anvender CRP-niveauer, tyder på, at individer reagerer forskelligt på specifikke behandlinger baseret på baseline-inflammation: Harley et al51 rapporterede forhøjet CRP før behandling, der forudsiger en dårlig respons på psykologisk terapi (kognitiv adfærd eller interpersonel). psykoterapi), men en god respons på nortriptylin eller fluoxetin; Uher et al52 gentog dette fund for nortriptylin og identificerede den modsatte effekt for escitalopram. I modsætning hertil fandt Chang et al53 højere CRP hos tidlige respondere på fluoxetin eller venlafaxin end non-responders. Desuden har patienter med TRD og høj CRP reageret bedre på TNF? antagonist infliximab end dem med niveauer i normalområdet.54
Tilsammen tyder evidensen på, at selv når der kontrolleres for faktorer som kropsmasseindeks (BMI) og alder, forekommer inflammatoriske reaktioner afvigende hos cirka en tredjedel af patienter med depression.55,56. Det inflammatoriske system er imidlertid ekstremt komplekst, og der er talrige biomarkører, der repræsenterer forskellige aspekter af dette system. For nylig har yderligere nye cytokiner og kemokiner givet tegn på abnormiteter i depression. Disse omfatter: makrofaghæmmende protein 1a, IL-1a, IL-7, IL-12p70, IL-13, IL-15, eotaxin, granulocyt makrofag kolonistimulerende faktor,57 IL-5,58 IL-16,59 IL- 17,60 monocyt kemoattraktant protein-4,61 thymus og aktiveringsreguleret kemokin,62 eotaxin-3, TNFb,63 interferon gamma-induceret protein 10,64 serum amyloid A,65 opløseligt intracellulært adhæsionsmolekyle66 og opløseligt molekyle 1.67 vaskulær celle og opløselig XNUMX vaskulær celle
Vækstfaktorfund i depression
I lyset af den potentielle betydning af ikke-neurotrofiske vækstfaktorer (såsom dem, der vedrører angiogenese), henviser vi til neurogene biomarkører under den bredere definition af vækstfaktorer.
Hjerneafledt neurotrofisk faktor (BDNF) er den hyppigst undersøgte af disse. Flere meta-analyser viser svækkelse af BDNF-proteinet i serum, som ser ud til at stige sideløbende med antidepressiv behandling.68�71 Den seneste af disse analyser tyder på, at disse BDNF-afvigelser er mere udtalte hos de mest alvorligt deprimerede patienter, men at antidepressiva ser ud til at øge niveauerne af dette protein selv i fravær af klinisk remission.70 proBDNF er blevet mindre bredt undersøgt end den modne form af BDNF, men de to ser ud til at adskille sig funktionelt (med hensyn til deres virkninger på tyrosinreceptorkinase B-receptorer) og nylige beviser tyder på, at mens moden BDNF kan reduceres ved depression, kan proBDNF være overproduceret.72 Nervevækstfaktor vurderet perifert er også blevet rapporteret som lavere ved depression end hos kontroller i en meta-analyse, men kan muligvis ikke ændres af antidepressiv behandling på trods af at mest svækket hos patienter med mere alvorlig depression.73 Lignende fund er blevet rapporteret i en metaanalyse for gliacellerlinjeafledt neurotrofisk faktor.74
Vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF) spiller en rolle i at fremme angiogenese og neurogenese sammen med andre medlemmer af VEGF-familien (f.eks. VEGF-C, VEGF-D) og har løfte om depression.75 På trods af inkonsekvente beviser har to metaanalyser for nylig indikerede forhøjelser af VEGF i blod fra deprimerede patienter sammenlignet med kontroller (på tværs af 16 undersøgelser; P<0.001).76,77 Lavt VEGF er imidlertid blevet identificeret i TRD78, og højere niveauer har forudsagt manglende respons på antidepressiv behandling.79 Det er ikke forstået hvorfor niveauet af VEGF-protein ville være forhøjet, men det kan til dels tilskrives proinflammatorisk aktivitet og/eller stigninger i blod-hjernebarriere-permeabilitet i deprimerede tilstande, der forårsager nedsat ekspression i cerebrospinalvæske.80 Forholdet mellem VEGF og behandlingsrespons er uklart. ; en nylig undersøgelse fandt ingen sammenhæng mellem hverken serum VEGF eller BDNF med respons eller depressions sværhedsgrad, på trods af fald sammen med antidepressiv behandling.81 Insulinlignende vækstfaktor-1 er en yderligere faktor med neurogene funktioner, der kan øges ved depression, hvilket afspejler en ubalance i neurotrofiske processer.82,83 Grundlæggende fibroblastvækstfaktor (eller FGF-2) er medlem af fibroblastvækstfaktorfamilien og forekommer højere i deprimerede end kontrolgrupper.84 Rapporter er dog ikke konsistente; man fandt, at dette protein var lavere i MDD end raske kontroller, men reducerede yderligere sammen med antidepressiv behandling.85
Yderligere vækstfaktorer, der ikke er blevet tilstrækkeligt undersøgt i depression, omfatter tyrosinkinase 2 og opløselig fms-lignende tyrosinkinase-1 (også kaldet sVEGFR-1), som virker i synergi med VEGF, og tyrosinkinasereceptorer (der binder BDNF) kan svækkes i depression.86 Placental vækstfaktor er også en del af VEGF-familien, men er ikke blevet undersøgt i systematisk deprimerede prøver, så vidt vi ved.
Metaboliske biomarkørfund i depression
De vigtigste biomarkører forbundet med metabolisk sygdom omfatter leptin, adiponectin, ghrelin, triglycerider, high-density lipoprotein (HDL), glucose, insulin og albumin.87 Forbindelserne mellem mange af disse og depression er blevet gennemgået: leptin88 og ghrelin89 forekommer lavere ved depression. end kontroller i periferien og kan stige sammen med antidepressiv behandling eller remission. Insulinresistens kan være øget ved depression, omend med små mængder.90 Lipidprofiler, inklusive HDL-kolesterol, ser ud til at være ændret hos mange patienter med depression, inklusive dem uden komorbid fysisk sygdom, selvom dette forhold er komplekst og kræver yderligere belysning.91 Derudover, hyperglykæmi92 og hypoalbuminæmi93 ved depression er blevet rapporteret i anmeldelser.
Undersøgelser af overordnede metaboliske tilstande bliver hyppigere ved at bruge metabolomiske paneler af små molekyler med håbet om at finde en robust biokemisk signatur for psykiatriske lidelser. I et nyligt studie, der anvender kunstig intelligens-modellering, var et sæt metabolitter, der illustrerer øget glucose-lipid-signalering, meget forudsigende for en MDD-diagnose94, der understøttede tidligere undersøgelser.95
Neurotransmitterfund ved depression
Mens opmærksomheden på monoaminer i depression har givet relativt vellykkede behandlinger, er der ikke identificeret robuste neurotransmittermarkører for at optimere behandlingen baseret på selektiviteten af monoamin-mål for antidepressiva. Nyligt arbejde peger på, at serotonin (5-hydroxytryptamin) 1A-receptoren er potentielt vigtig for både diagnose og prognose af depression, i afventning af nye genetiske og billeddiagnostiske teknikker.96 Der er nye potentielle behandlinger rettet mod 5-hydroxytryptamin; for eksempel ved brug af en administration af 5-hydroxytryptophan med langsom frigivelse.97 Øget transmission af dopamin interagerer med andre neurotransmittere for at forbedre kognitive resultater såsom beslutningstagning og motivation.98 På samme måde kan neurotransmitterne glutamat, noradrenalin, histamin og serotonin interagere og aktiveres som en del af en depressionsrelateret stressreaktion; dette kan reducere produktionen af 5-hydroxytryptamin gennem oversvømmelser . En nylig gennemgang opstiller denne teori og foreslår, at i TRD kan dette vendes (og 5-HT genoprettes) gennem multimodal behandling rettet mod flere neurotransmittere.99 Interessant nok forekommer stigninger i serotonin ikke altid sammen med terapeutiske antidepressive fordele.100 På trods af dette , neurotransmittermetabolitter såsom 3-methoxy-4-hydroxyphenylglycol, af noradrenalin eller homovanillinsyre, af dopamin, har ofte vist sig at stige sammen med reduktion af depression med antidepressiv behandling101,102 eller at lave niveauer af disse metabolitter forudsiger en bedre respons på SSRI-behandling.102,103
Neuroendokrine fund ved depression
Cortisol er den mest almindelige HPA-akse biomarkør, der er blevet undersøgt ved depression. Talrige anmeldelser har fokuseret på de forskellige vurderinger af HPA-aktivitet; samlet set tyder disse på, at depression er forbundet med hypercortisolæmi, og at cortisol-opvågningsreaktionen ofte er svækket.104,105 Dette understøttes af en nylig gennemgang af kroniske cortisolniveauer målt i hår, hvilket understøtter hypotesen om cortisolhyperaktivitet ved depression, men hypoaktivitet ved andre sygdomme som f.eks. som panikangst.106 Ydermere kan især forhøjede cortisolniveauer forudsige en dårligere respons på psykologisk107 og antidepressiv108 behandling. Historisk set har den mest lovende neuroendokrine markør for prospektiv behandlingsrespons været dexamethason-suppressionstesten, hvor cortisol-non-suppression efter dexamethasonadministration er forbundet med en lavere sandsynlighed for efterfølgende remission. Dette fænomen er dog ikke blevet betragtet som tilstrækkelig robust til klinisk anvendelse. Beslægtede markører corticotrophin-releasing hormon og adrenokorticotropin hormon såvel som vasopressin viser sig inkonsekvent at være overproduceret ved depression, og dehydroepiandrosteron er fundet at være svækket; forholdet mellem kortisol og dehydroepiandrosteron kan være forhøjet som en relativt stabil markør i TRD, der vedvarer efter remission.109 Neuroendokrine hormondysfunktioner har længe været forbundet med depression, og hypothyroidisme kan også spille en årsagsrolle ved nedtrykt humør.110 Ydermere kan thyreoidearesponser normalisere med vellykket behandling af depression.111
Inden for ovenstående er det vigtigt også at overveje signalveje på tværs af systemer, såsom glykogensyntase kinase-3, mitogen-aktiveret proteinkinase og cyklisk adenosin 3?,5?-monophosphat, involveret i synaptisk plasticitet112 og modificeret af antidepressiva.113 Yderligere potentielle biomarkørkandidater, der især spænder over biologiske systemer, måles ved hjælp af neuroimaging eller genetik. Som reaktion på manglen på robuste og meningsfulde genomiske forskelle mellem deprimerede og ikke-deprimerede populationer, kunne 114 nye genetiske tilgange såsom polygene score115 eller telomer længde116,117 vise sig mere nyttige. Yderligere biomarkører, der vinder popularitet, er at undersøge cirkadiske cyklusser eller kronobiologiske biomarkører ved hjælp af forskellige kilder. Aktigrafi kan give en objektiv vurdering af søvn- og vågenaktivitet og hvile gennem et accelerometer, og aktigrafiske enheder kan i stigende grad måle yderligere faktorer såsom lyseksponering. Dette kan være mere nyttigt til påvisning end almindeligt anvendte subjektive rapporter om patienter og kunne give nye forudsigelser for behandlingsrespons.118 Spørgsmålet om, hvilke biomarkører der er de mest lovende til translationel brug, er et udfordrende spørgsmål, som uddybes nedenfor.
Nuværende udfordringer
For hvert af disse fem gennemgåede neurobiologiske systemer følger beviserne en lignende fortælling: der findes mange biomarkører, som i nogle henseender er forbundet med depression. Disse markører er ofte indbyrdes forbundne på en kompleks måde, der er svær at modellere. Evidensen er inkonsekvent, og det er sandsynligt, at nogle er epifænomener af andre faktorer, og nogle er kun vigtige hos en undergruppe af patienter. Biomarkører vil sandsynligvis være nyttige gennem en række forskellige veje (f.eks. dem, der forudsiger efterfølgende respons på behandlingen, dem, der indikerer, at specifikke behandlinger er mere tilbøjelige til at være effektive eller dem, der ændrer sig med interventioner uanset kliniske forbedringer). Nye metoder er nødvendige for at maksimere konsekvens og klinisk anvendelighed af biologiske vurderinger i psykiatriske populationer.
Biomarkørvariabilitet
Variation af biomarkører over tid og på tværs af situationer vedrører mere nogle typer (f.eks. proteomics) end andre (genomics). Standardiserede normer for mange eksisterer ikke eller er ikke blevet bredt accepteret. Faktisk afhænger indflydelsen af miljøfaktorer på markører ofte af genetisk sammensætning og andre fysiologiske forskelle mellem mennesker, som ikke alle kan forklares. Dette gør vurderingen af biomarkøraktivitet og identifikation af biologiske abnormiteter vanskelig at fortolke. På grund af antallet af potentielle biomarkører er mange ikke blevet målt bredt eller i et komplet panel sammen med andre relevante markører.
Mange faktorer er blevet rapporteret for at ændre proteinniveauerne på tværs af biologiske systemer hos patienter med affektive lidelser. Sammen med forskningsrelaterede faktorer såsom varighed og betingelser for opbevaring (som kan forårsage nedbrydning af nogle forbindelser), omfatter disse tidspunkt på dagen målt, etnicitet, motion,119 kost (f.eks. mikrobiomaktivitet, især forudsat at de fleste blodbiomarkørundersøgelser gør det ikke kræver en fasteprøve),120 rygning og stofbrug,121 samt helbredsfaktorer (såsom komorbide inflammatoriske, kardiovaskulære eller andre fysiske sygdomme). For eksempel, selvom forhøjet inflammation ses hos deprimerede, men ellers raske individer sammenlignet med ikke-depressive grupper, har deprimerede individer, som også har en komorbid immunrelateret tilstand, ofte endnu højere niveauer af cytokiner end dem uden depression eller sygdom.122 Nogle fremtrædende faktorer mht. sandsynlig involvering i forholdet mellem biomarkører, depression og behandlingsrespons er skitseret nedenfor.
Stress. Både endokrine og immunresponser har velkendte roller i at reagere på stress (fysiologisk eller psykologisk), og forbigående stress på tidspunktet for biologisk prøveindsamling måles sjældent i forskningsstudier på trods af variationen af denne faktor mellem individer, der kan accentueres af nuværende depressive symptomer. Både akutte og kroniske psykologiske stressfaktorer virker som en immunudfordring, der accentuerer inflammatoriske reaktioner på kort og længere sigt.123,124 Dette fund strækker sig til oplevelsen af stress i det tidlige liv, som er blevet forbundet med voksne inflammatoriske forhøjelser, der er uafhængige af stress oplevet som en voksen.125,126 Under traumatisk barndomsoplevelse er øget betændelse også kun blevet rapporteret hos de børn, der i øjeblikket var deprimerede.127 Omvendt kan personer med depression og en historie med barndomstraumer have sløvet kortisol-reaktioner på stress sammenlignet med dem med depression og ingen traumer i det tidlige liv.128 Stress-inducerede HPA-akseændringer ser ud til at være forbundet med kognitiv funktion,129 såvel som depressionssubtype eller variation i HPA-relaterede gener.130 Stress har også kort- og langsigtede hæmmende virkninger på neurogenese131 og andre neurale mekanismer.132 Det er uklart præcist, hvordan barndomstraumer påvirker biologiske markører hos deprimerede voksne s, men det er muligt, at stress tidligt i livet disponerer nogle individer for at udholde stressreaktioner i voksenalderen, som forstærkes psykologisk og/eller biologisk.
Kognitiv funktion. Neurokognitive dysfunktioner forekommer hyppigt hos mennesker med affektive lidelser, selv ved umedicineret MDD.133 Kognitive underskud forekommer kumulative sammen med behandlingsresistens.134 Neurobiologisk vil HPA-aksen129 og neurotrofiske systemer135 sandsynligvis spille en nøglerolle i dette forhold. Neurotransmittere noradrenalin og dopamin er sandsynligvis vigtige for kognitive processer såsom indlæring og hukommelse.136 Forhøjede inflammatoriske reaktioner er blevet forbundet med kognitiv tilbagegang og påvirker sandsynligvis kognitiv funktion i depressive episoder137 og i remission gennem en række forskellige mekanismer.138 Faktisk, Krogh et al139 foreslog, at CRP er tættere relateret til kognitiv præstation end til kernesymptomerne på depression.
Alder, køn og BMI. Fraværet eller tilstedeværelsen og retningen af biologiske forskelle mellem mænd og kvinder har været særligt varierende i beviserne til dato. Neuroendokrine hormonvariationer mellem mænd og kvinder interagerer med depressionsfølsomhed.140 En gennemgang af inflammationsundersøgelser rapporterede, at kontrol for alder og køn ikke påvirkede patientkontrolforskelle i inflammatoriske cytokiner (selvom sammenhængen mellem IL-6 og depression blev reduceret med alderen, hvilket stemmer overens med teorier om, at inflammation generelt stiger med alderen).41,141 VEGF-forskelle mellem patienter og kontroller er større i undersøgelser, der vurderer yngre prøver, mens køn, BMI og kliniske faktorer ikke påvirkede disse sammenligninger på et meta-analytisk niveau.77. manglen på justering for BMI i tidligere undersøgelser af inflammation og depression ser ud til at forvirre meget signifikante forskelle rapporteret mellem disse grupper.41 Forstørret fedtvæv er blevet definitivt påvist at stimulere cytokinproduktionen såvel som at være tæt forbundet med metaboliske markører.142 Fordi psykotrope lægemidler kan være forbundet med wei ght gain og et højere BMI, og disse har været forbundet med behandlingsresistens ved depression, er dette et vigtigt område at undersøge.
Medicin. Mange biomarkørundersøgelser i depression (både i tværsnit og på langs) har indsamlet baseline-prøver i umedicinerede deltagere for at reducere heterogenitet. Men mange af disse vurderinger er taget efter en udvaskningsperiode fra medicin, hvilket efterlader den potentielt betydelige forvirrende faktor med resterende ændringer i fysiologien, forværret af det omfattende udvalg af tilgængelige behandlinger, der kan have haft forskellige virkninger på inflammation. Nogle undersøgelser har udelukket psykotropisk, men ikke anden medicinbrug: Især er p-piller hyppigt tilladt hos forskningsdeltagere og ikke kontrolleret for i analyser, hvilket for nylig har vist sig at øge hormon- og cytokinniveauet.143,144 Adskillige undersøgelser indikerer, at antidepressivum medicin har virkninger på det inflammatoriske respons,34,43,49,145 147 HPA-akse,108 neurotransmitter,148 og neurotrofisk149 aktivitet. Imidlertid har de talrige potentielle behandlinger for depression distinkte og komplekse farmakologiske egenskaber, hvilket tyder på, at der kan være diskrete biologiske effekter af forskellige behandlingsmuligheder, understøttet af aktuelle data. Det er blevet teoretiseret, at ud over monoamin-effekter vil specifik serotonin-målrettet medicin (dvs. SSRI'er) sandsynligvis målrette Th2-skift i inflammation, og noradrenerge antidepressiva (f.eks. SNRI'er) bevirke et Th1-skift.150 Det er endnu ikke muligt at bestemme virkningen af individuelle eller kombinationsmedicin på biomarkører. Disse er sandsynligvis medieret af andre faktorer, herunder længden af behandlingen (få forsøg vurderer langvarig medicinbrug), prøvens heterogenitet og ikke stratificering af deltagere efter respons på behandlingen.
Heterogenitet
Metodisk. Som nævnt ovenfor er forskelle (mellem og inden for undersøgelser) med hensyn til hvilke behandlinger (og kombinationer), deltagerne tager og tidligere har taget, bundet til at introducere heterogenitet i forskningsresultater, især i biomarkørforskning. Ud over dette varierer mange andre design- og prøvekarakteristika på tværs af undersøgelser, hvilket øger vanskeligheden med at fortolke og tilskrive resultater. Disse omfatter måleparametre for biomarkører (f.eks. assay-sæt) og metoder til indsamling, opbevaring, behandling og analyse af markører i depression. Hiles et al141 undersøgte nogle kilder til inkonsistens i litteraturen om inflammation og fandt, at nøjagtigheden af depressionsdiagnose, BMI og komorbide sygdomme var vigtigst at tage højde for ved vurdering af perifer inflammation mellem deprimerede og ikke-deprimerede grupper.
Klinisk. Den omfattende heterogenitet af deprimerede befolkningsgrupper er veldokumenteret151 og er en kritisk bidragyder til kontrasterende resultater inden for forskningslitteraturen. Det er sandsynligt, at selv inden for diagnoser er unormale biologiske profiler begrænset til undergrupper af individer, som muligvis ikke er stabile over tid. Sammenhængende undergrupper af mennesker, der lider af depression, kan identificeres gennem en kombination af psykologiske og biologiske faktorer. Nedenfor skitserer vi potentialet for at udforske undergrupper for at møde de udfordringer, som biomarkørvariabilitet og heterogenitet udgør.
Undertyper indenfor depression
Hidtil har ingen homogene undergrupper inden for depressionsepisoder eller lidelser været pålideligt i stand til at skelne mellem patienter baseret på symptompræsentationer eller behandlingsrespons.152 Eksistensen af en undergruppe, hvor biologiske aberrationer er mere udtalte, ville bidrage til at forklare heterogeniteten mellem tidligere undersøgelser og kunne katalysere vejen mod stratificeret behandling. Kunugi et al153 har foreslået et sæt af fire potentielle undertyper baseret på rollen af forskellige neurobiologiske systemer, der viser klinisk relevante undertyper i depression: dem med hypercortisolisme, der viser sig med melankolsk depression, eller hypokortisolisme, der afspejler en atypisk undertype, en dopaminrelateret undergruppe af patienter, som evt. forekommer fremtrædende med anhedoni (og kunne reagere godt på f.eks. aripiprazol) og en inflammatorisk undertype karakteriseret ved forhøjet inflammation. Mange artikler, der fokuserer på inflammation, har specificeret sagen for eksistensen af en "inflammatorisk subtype" inden for depression.55,56,154,155 Kliniske korrelater af forhøjet inflammation er endnu ikke fastlagt, og få direkte forsøg er blevet gjort på at opdage, hvilke deltagere der kan omfatte denne kohorte. Det er blevet foreslået, at personer med atypisk depression kunne have højere niveauer af inflammation end den melankolske subtype156, hvilket måske ikke er i overensstemmelse med resultaterne vedrørende HPA-aksen i melankolske og atypiske subtyper af depression. TRD37 eller depression med fremtrædende somatiske symptomer157 er også blevet anført som en potentiel inflammatorisk undertype, men neurovegetative (søvn, appetit, tab af libido), humør (herunder lavt humør, suicidalitet og irritabilitet) og kognitive symptomer (herunder affektiv bias og skyldfølelse)158 alle synes relateret til biologiske profiler. Yderligere potentielle kandidater til en inflammatorisk undertype involverer oplevelsen af sygdomsadfærdslignende symptomer159,160 eller et metabolisk syndrom.158
Tilbøjeligheden til (hypo) mani kan skelne biologisk mellem patienter, der lider af depression. Beviser tyder nu på, at bipolære sygdomme er en mangefacetteret gruppe af stemningslidelser, hvor bipolar subsyndromal lidelse findes mere udbredt end tidligere anerkendt.161 Unøjagtig og/eller forsinket påvisning af bipolar lidelse er for nylig blevet fremhævet som et stort problem i klinisk psykiatri, med Den gennemsnitlige tid til at korrigere diagnosen overstiger ofte et årti162, og denne forsinkelse forårsager større sværhedsgrad og omkostninger ved den samlede sygdom.163 Med størstedelen af patienter med bipolar lidelse, der indledningsvis præsenterede en eller flere depressive episoder, og unipolar depression er den hyppigste fejldiagnose, faktorer, der kan skelne mellem unipolar og bipolar depression, har væsentlige implikationer.164 Bipolære spektrumforstyrrelser er sandsynligvis blevet uopdaget i nogle tidligere MDD-biomarkørundersøgelser, og mangel på bevis har indikeret differentiering af HPA-akseaktivitet109 eller inflammation165,166 mellem bipolar og unipolar depr session. Disse sammenligninger er imidlertid sparsomme, har små stikprøvestørrelser, identificerede ikke-signifikante trendeffekter eller rekrutterede populationer, der ikke var godt karakteriseret ved diagnose. Disse undersøgelser undersøger heller ikke, hvilken rolle behandlingsreaktivitet spiller i disse relationer.
Både bipolære lidelser167 og behandlingsresistens168 er ikke dikotomiske konstruktioner og ligger på kontinua, hvilket øger udfordringen med subtypeidentifikation. Udover subtypebestemmelse er det værd at bemærke, at mange biologiske abnormiteter observeret ved depression på samme måde findes hos patienter med andre diagnoser. Transdiagnostiske undersøgelser er således også potentielt vigtige.
Udfordringer til måling af biomarkører
Biomarkør valg. Det store antal potentielt nyttige biomarkører udgør en udfordring for psykobiologien med at afgøre, hvilke markører der er impliceret på hvilken måde og for hvem. For at øge udfordringen har relativt få af disse biomarkører været genstand for tilstrækkelig undersøgelse i depression, og for de fleste er deres præcise roller i raske og kliniske populationer ikke godt forstået. På trods af dette er der gjort en række forsøg på at foreslå lovende biomarkørpaneler. Ud over Brand et al.s 16 sæt markører med stærkt potentiale27 skitserer Lopresti et al. et yderligere omfattende sæt oxidative stressmarkører med potentiale til at forbedre behandlingsrespons.28 Papakostas et al definerede a priori et sæt på ni serummarkører biologiske systemer (BDNF, cortisol, opløselig TNFa-receptor type II, alpha1-antitrypsin, apolipoprotein CIII, epidermal vækstfaktor, myeloperoxidase, prolactin og resistin) i validerings- og replikationsprøver med MDD. Når de først var kombineret, var et sammensat mål for disse niveauer i stand til at skelne mellem MDD og kontrolgrupper med 80 %–90 % nøjagtighed.169 Vi foreslår, at selv disse ikke dækker alle potentielle kandidater inden for dette felt; se tabel 2 for en ikke-udtømmende afgrænsning af biomarkører med potentiale for depression, indeholdende både dem med en evidensbase og lovende nye markører.
Teknologi. På grund af teknologiske fremskridt er det nu muligt (faktisk bekvemt) at måle et stort udvalg af biomarkører samtidigt til en lavere pris og med højere følsomhed, end det har været tilfældet tidligere. På nuværende tidspunkt er denne evne til at måle adskillige forbindelser forud for vores evne til effektivt at analysere og fortolke dataene,170 noget, der vil fortsætte med stigningen i biomarkørarrays og nye markører, såsom med metabolomics. Dette skyldes i høj grad en mangel på forståelse for de præcise roller af og de indbyrdes sammenhænge mellem markører, og en utilstrækkelig forståelse af, hvordan relaterede markører associerer på tværs af forskellige biologiske niveauer (f.eks. genetisk, transkription, protein) inden for og mellem individer. Big data ved hjælp af nye analytiske tilgange og standarder vil hjælpe med at løse dette, og nye metoder bliver foreslået; et eksempel er udviklingen af en statistisk tilgang baseret på flux-baseret analyse for at opdage nye potentielle metaboliske markører baseret på deres reaktioner mellem netværk og integrere genekspression med metabolitdata.171 Maskinlæringsteknikker bliver allerede anvendt og vil hjælpe med modeller, der bruger biomarkører data til at forudsige behandlingsresultater i undersøgelser med big data.172
Aggregerende biomarkører. At undersøge en række biomarkører samtidigt er et alternativ til at inspicere isolerede markører, der kunne give et mere præcist synspunkt ind i det komplekse net af biologiske systemer eller netværk.26 Også for at hjælpe med at fjerne modstridende beviser i denne litteratur til dato (især hvor biomarkør netværk og interaktioner er godt forstået), kan biomarkørdata derefter aggregeres eller indekseres. En udfordring er at identificere den optimale metode til at udføre dette, og det kan kræve forbedringer i teknologi og/eller nye analytiske teknikker (se afsnittet "Big data"). Historisk set har forhold mellem to forskellige biomarkører givet interessante resultater.109,173 Der er gjort få forsøg på at aggregere biomarkørdata i større skala, såsom dem, der anvender principal komponentanalyse af proinflammatoriske cytokinnetværk.174 I en meta-analyse er proinflammatoriske cytokiner blevet konverteret til en enkelt-effekt størrelsesscore for hver undersøgelse og viste samlet set signifikant højere inflammation før antidepressiv behandling, hvilket forudsagde efterfølgende manglende respons i ambulante undersøgelser. Sammensatte biomarkørpaneler er både en udfordring og mulighed for fremtidig forskning for at identificere meningsfulde og pålidelige resultater, der kan anvendes til at forbedre behandlingsresultater.43 En undersøgelse foretaget af Papakostas et al. tog en alternativ tilgang, idet de udvalgte et panel af heterogene serumbiomarkører (af inflammatoriske, HPA-akse og metaboliske systemer), som var blevet indiceret til at være forskellige mellem deprimerede og kontrolpersoner i en tidligere undersøgelse og sammensatte disse til en risikoscore, som var forskellig i to uafhængige prøver og en kontrolgruppe med >80 % sensitivitet og specificitet.169
Big data. Brugen af big data er sandsynligvis nødvendig for at løse de aktuelle udfordringer, der er skitseret omkring heterogenitet, biomarkørvariabilitet, identifikation af de optimale markører og bringe feltet mod translationel, anvendt forskning i depression. Men som skitseret ovenfor bringer dette teknologiske og videnskabelige udfordringer.175 Sundhedsvidenskaben er først for nylig begyndt at bruge big data-analyse, et årti eller deromkring senere end i erhvervslivet. Undersøgelser som iSPOT-D152 og konsortier som Psychiatric Genetics Consortium176 skrider dog frem med vores forståelse af biologiske mekanismer i psykiatrien. Maskinlæringsalgoritmer er i meget få undersøgelser begyndt at blive anvendt på biomarkører for depression: en nylig undersøgelse samlede data fra >5,000 deltagere af 250 biomarkører; efter multiple imputation af data blev der udført en maskinlæringsboostet regression, hvilket indikerede 21 potentielle biomarkører. Efter yderligere regressionsanalyser blev tre biomarkører udvalgt som stærkest associeret med depressive symptomer (højt varierende røde blodlegemer, serumglukose og bilirubinniveauer). Forfatterne konkluderer, at big data kan bruges effektivt til at generere hypoteser.177 Større biomarkørfænotypeprojekter er nu i gang og vil hjælpe med at fremme vores rejse ind i fremtiden for neurobiologien af depression.
Fremtidsudsigter
Identifikation af biomarkørpanel
Resultaterne i litteraturen til dato kræver replikation i store undersøgelser. Dette gælder især for nye biomarkører, såsom kemokin thymus og aktiveringsreguleret kemokin og vækstfaktoren tyrosinkinase 2, som, så vidt vi ved, ikke er blevet undersøgt i klinisk deprimerede og sunde kontrolprøver. Big data-undersøgelser skal analysere omfattende biomarkørpaneler og bruge sofistikerede analyseteknikker til fuldt ud at fastslå forholdet mellem markører og de faktorer, der ændrer dem i kliniske og ikke-kliniske populationer. Derudover kan storskala replikationer af hovedkomponentanalyse etablere stærkt korrelerede grupper af biomarkører og kunne også informere brugen af "kompositter" i biologisk psykiatri, hvilket kan øge homogeniteten af fremtidige fund.
Opdagelse af homogene undertyper
Med hensyn til valg af biomarkør kan der være behov for flere paneler for forskellige potentielle veje, som forskning kunne implicere. Samlet set indikerer den nuværende evidens, at biomarkørprofiler er sikkert, men abstrueret ændret i en underpopulation af individer, der i øjeblikket lider af depression. Dette kan etableres inden for eller på tværs af diagnostiske kategorier, hvilket vil forklare en vis inkonsistens i de fund, der kan observeres i denne litteratur. Kvantificering af en biologisk undergruppe (eller undergrupper) kan mest effektivt lettes ved en stor klyngeanalyse af biomarkørnetværkspaneler i depression. Dette ville illustrere variation inden for populationen; latente klasseanalyser kunne udvise distinkte kliniske karakteristika baseret på for eksempel inflammation.
Specifikke behandlingseffekter på inflammation og respons
Alle almindeligt ordinerede behandlinger for depression bør vurderes grundigt for deres specifikke biologiske virkninger, også tage højde for effektiviteten af behandlingsforsøg. Dette kan gøre det muligt for konstruktioner relateret til biomarkører og symptompræsentationer at forudsige resultater af en række antidepressive behandlinger på en mere personlig måde og kan være muligt i forbindelse med både unipolar og bipolar depression. Dette vil sandsynligvis være nyttigt for nye potentielle behandlinger såvel som aktuelt indikerede behandlinger.
Prospektiv bestemmelse af behandlingsrespons
Anvendelse af ovenstående teknikker vil sandsynligvis resultere i en forbedret evne til at forudsige behandlingsresistens prospektivt. Mere autentiske og vedvarende (f.eks. langsigtede) målinger af behandlingsrespons kan bidrage til dette. Vurdering af andre valide mål for patientens velbefindende (såsom livskvalitet og hverdagsfunktion) kunne give en mere holistisk vurdering af behandlingsresultater, der kan forbindes tættere med biomarkører. Mens biologisk aktivitet alene muligvis ikke er i stand til at skelne behandlingsrespondere fra non-responders, kan samtidig måling af biomarkører med psykosociale eller demografiske variable integreres med biomarkørinformation i udviklingen af en prædiktiv model for utilstrækkelig behandlingsrespons. Hvis en pålidelig model udvikles til at forudsige respons (enten for den deprimerede befolkning eller en subpopulation) og valideres retrospektivt, kan et translationelt design fastslå dets anvendelighed i et stort kontrolleret forsøg.
Mod stratificerede behandlinger
På nuværende tidspunkt er patienter med depression ikke systematisk henvist til at modtage et optimeret interventionsprogram. Hvis det er valideret, kan et stratificeret forsøgsdesign anvendes til at teste en model til at forudsige manglende respons og/eller for at bestemme, hvor en patient skal triageres i en trinvis plejemodel. Dette kan være nyttigt i både standardiserede og naturalistiske behandlingsindstillinger på tværs af forskellige typer intervention. I sidste ende kan der udvikles en klinisk levedygtig model for at give individer den mest passende behandling, for at genkende dem, der sandsynligvis vil udvikle refraktær depression, og give forbedret pleje og overvågning til disse patienter. Patienter identificeret som værende i risiko for behandlingsresistens kan få ordineret en samtidig psykologisk og farmakologisk behandling eller kombinationsfarmakoterapi. Som et spekulativt eksempel kan deltagere uden proinflammatoriske cytokinforhøjelser være indiceret til at modtage psykologisk snarere end farmakologisk terapi, mens en undergruppe af patienter med særlig høj inflammation kunne modtage et antiinflammatorisk middel som supplement til standardbehandling. I lighed med stratificering kan personaliserede behandlingsudvælgelsesstrategier være mulige i fremtiden. For eksempel kan et særligt deprimeret individ have markant høj TNF? niveauer, men ingen andre biologiske abnormiteter, og kunne drage fordel af kortvarig behandling med en TNF? antagonist.54 Personlig behandling kan også indebære monitorering af biomarkørekspression under behandlingen for at informere om mulige interventionsændringer, længden af den nødvendige fortsatte terapi eller for at opdage tidlige markører for tilbagefald.
Nye behandlingsmål
Der er et stort antal potentielle behandlinger, der kan være effektive mod depression, som ikke er blevet tilstrækkeligt undersøgt, herunder nye eller genbrugte interventioner fra andre medicinske discipliner. Nogle af de mest populære mål har været i anti-inflammatorisk medicin såsom celecoxib (og andre cyclooxygenase-2-hæmmere), TNF? antagonister etanercept og infliximab, minocyclin eller aspirin. Disse virker lovende.178 Antiglukokortikoidforbindelser, herunder ketoconazol179 og metyrapone,180 er blevet undersøgt for depression, men begge har ulemper med deres bivirkningsprofil, og det kliniske potentiale af metyrapon er usikkert. Mifepriston181 og kortikosteroiderne fludrocortison og spironolacton,182 og dexamethason og hydrocortison183 kan også være effektive til behandling af depression på kort sigt. Målretning mod glutamat-N-methyl-d-aspartat-receptorantagonister, herunder ketamin, kan repræsentere effektive behandlinger ved depression.184 Omega-3 flerumættede fedtsyrer påvirker inflammatorisk og metabolisk aktivitet og ser ud til at vise en vis effektivitet mod depression.185 Det er muligt, at statiner kan har antidepressive virkninger186 gennem relevante neurobiologiske veje.187
På denne måde er de biokemiske virkninger af antidepressiva (se afsnittet Medikamenter ) blevet udnyttet til kliniske fordele inden for andre discipliner: især gastroenterologiske, neurologiske og uspecifikke symptomsygdomme.188 Anti-inflammatoriske virkninger af antidepressiva kan udgøre en del af mekanismen for disse fordele. Lithium er også blevet foreslået at reducere inflammation, kritisk gennem glykogensyntase-kinase-3-veje.189 Et fokus på disse effekter kan vise sig at være informativt for en depressionsbiomarkørsignatur, og biomarkører kan igen repræsentere surrogatmarkører for udvikling af nye lægemidler.
Dr. Alex Jimenez's Insight
Depression er en psykisk lidelse karakteriseret ved alvorlige symptomer, som påvirker humøret, herunder tab af interesse for aktiviteter. Nyere forskningsundersøgelser har dog fundet ud af, at det kan være muligt at diagnosticere depression ved hjælp af mere end blot en patients adfærdssymptomer. Ifølge forskerne er identifikation af let tilgængelige biomarkører, som kan diagnosticere depression mere præcist, grundlæggende for at forbedre en patients generelle sundhed og velvære. For eksempel tyder kliniske fund på, at personer med svær depressiv lidelse eller MDD har lavere niveauer af molekylet acetyl-L-carnitin eller LAC i deres blod end raske kontroller. I sidste ende kan etablering af biomarkører for depression potentielt hjælpe med bedre at bestemme, hvem der er i risiko for at udvikle lidelsen, samt hjælpe sundhedspersonale med at bestemme den bedste behandlingsmulighed for en patient med depression.
Konklusion
Litteraturen indikerer, at cirka to tredjedele af patienter med depression ikke opnår remission til en indledende behandling, og at sandsynligheden for manglende respons stiger med antallet af afprøvede behandlinger. Tilvejebringelse af ineffektive terapier har væsentlige konsekvenser for individuelle og samfundsmæssige omkostninger, herunder vedvarende nød og dårligt velbefindende, risiko for selvmord, tab af produktivitet og spildte sundhedsressourcer. Den store litteratur om depression indikerer et stort antal biomarkører med potentiale til at forbedre behandlingen af mennesker med depression. Ud over neurotransmitter og neuroendokrine markører, som har været genstand for udbredt undersøgelse i mange årtier, fremhæver nyere indsigter den inflammatoriske respons (og immunsystemet mere generelt), metaboliske og vækstfaktorer som vigtige involverede i depression. Imidlertid viser overdreven kontrasterende beviser, at der er en række udfordringer, der skal tackles, før biomarkørforskning kan anvendes for at forbedre håndteringen og plejen af mennesker med depression. På grund af den rene kompleksitet af biologiske systemer, er samtidige undersøgelser af en omfattende række af markører i store prøver af betydelig fordel ved at opdage interaktioner mellem biologiske og psykologiske tilstande på tværs af individer. Optimering af måling af både neurobiologiske parametre og kliniske mål for depression vil sandsynligvis lette større forståelse. Denne gennemgang fremhæver også vigtigheden af at undersøge potentielt modificerende faktorer (såsom sygdom, alder, kognition og medicin) for at opnå en sammenhængende forståelse af depressionens biologi og mekanismer for behandlingsresistens. Det er sandsynligt, at nogle markører vil vise mest lovende for at forudsige behandlingsrespons eller modstand mod specifikke behandlinger i en undergruppe af patienter, og den samtidige måling af biologiske og psykologiske data kan øge evnen til prospektivt at identificere dem, der er i risiko for dårlige behandlingsresultater. Etablering af et biomarkørpanel har betydning for at øge diagnostisk nøjagtighed og prognose, såvel som for individualisering af behandlinger på det tidligst mulige stadie af depressiv sygdom og udvikling af effektive nye behandlingsmål. Disse implikationer kan være begrænset til undergrupper af deprimerede patienter. Vejene mod disse muligheder supplerer nyere forskningsstrategier for at knytte kliniske syndromer tættere til underliggende neurobiologiske substrater.6 Ud over at reducere heterogenitet kan dette lette et skift i retning af paritet af agtelse mellem fysisk og mental sundhed. Det er klart, at selv om der er behov for meget arbejde, har etablering af forholdet mellem relevante biomarkører og depressive lidelser væsentlige konsekvenser for at reducere byrden af depression på individuelt og samfundsmæssigt niveau.
Tak
Denne rapport repræsenterer uafhængig forskning finansieret af National Institute for Health Research (NIHR) Biomedical Research Center i South London og Maudsley NHS Foundation Trust og King's College London. De udtrykte synspunkter er forfatternes og ikke nødvendigvis dem fra NHS, NIHR eller sundhedsministeriet.
Fodnoter
Afsløring. AHY har i de sidste 3 år modtaget honorar for at tale fra Astra Zeneca (AZ), Lundbeck, Eli Lilly, Sunovion; honorar for rådgivning fra Allergan, Livanova og Lundbeck, Sunovion, Janssen; og forskningsstøtte fra Janssen og britiske finansieringsbureauer (NIHR, MRC, Wellcome Trust). AJC har i de sidste 3 år modtaget honorar for at tale fra Astra Zeneca (AZ), honorar for rådgivning fra Allergan, Livanova og Lundbeck og støtte til forskningsbevillinger fra Lundbeck og britiske finansieringsbureauer (NIHR, MRC, Wellcome Trust).
Forfatterne rapporterer ingen andre interessekonflikter i dette arbejde.
AfslutningsvisSelvom adskillige forskningsstudier har fundet hundredvis af biomarkører for depression, er der ikke mange, der har fastslået deres rolle i depressiv sygdom, eller hvordan nøjagtig biologisk information kunne bruges til at forbedre diagnose, behandling og prognose. Imidlertid gennemgår artiklen ovenfor den tilgængelige litteratur om de biomarkører, der er involveret under andre processer, og sammenligner de kliniske resultater med depression. Desuden kan nye fund om biomarkører for depression hjælpe med en bedre diagnosticering af depression for at følge op med bedre behandling. Oplysninger refereret fra National Center for Biotechnology Information (NCBI).�Omfanget af vores information er begrænset til kiropraktik såvel som til rygmarvsskader og -tilstande. For at diskutere emnet, er du velkommen til at spørge Dr. Jimenez eller kontakte os på�915-850-0900 .
Kurateret af Dr. Alex Jimenez
Yderligere emner: Rygsmerter
Rygsmerte er en af de mest udbredte årsager til handicap og savnede dage på arbejdspladsen over hele verden. Faktisk er rygsmerter blevet tilskrevet som den næst mest almindelige årsag til doktorkontorbesøg, der kun overstiger luftvejsinfektioner. Ca. 80 procent af befolkningen vil opleve en form for rygsmerter mindst én gang i hele deres liv. Ryggraden er en kompleks struktur bestående af knogler, led, ledbånd og muskler, blandt andet blødt væv. På grund af dette skader og / eller forværrede forhold, som f.eks herniated diske, kan i sidste ende føre til symptomer på rygsmerter. Sportsskader eller personskader er ofte den hyppigste årsag til rygsmerter, men nogle gange kan de enkleste bevægelser have smertefulde resultater. Heldigvis kan alternative behandlingsmuligheder, såsom kiropraktisk pleje, hjælpe lindring af rygsmerter ved brug af rygtilpasninger og manuelle manipulationer, der i sidste ende forbedrer smertelindring.
1. Prince M, Patel V, Saxena S, et al. Intet helbred uden mental sundhed.�Lancet. 2007;370(9590):859 877.[PubMed]
2. Kingdon D, Wykes T. Øget finansiering nødvendig til forskning i mental sundhed.�BMJ. 2013;346:f402.[PubMed]
3. Vivekanantham S, Strawbridge R, Rampuri R, Ragunathan T, Young AH. Publikationsparitet for psykiatri.�Br J Psykiatri.�2016;209(3):257�261.�[PubMed]
4. Fava M. Diagnose og definition af behandlingsresistent depression. Biol Psykiatri.�2003;53(8):649�659.�[PubMed]
5. Insel T, Cuthbert B, Garvey M, et al. Forskningsdomænekriterier (RDoC): mod en ny klassifikationsramme for forskning i psykiske lidelser.�Am J Psykiatri. 2010;167(7):748�751.�[PubMed]
6. Kapur S, Phillips AG, Insel TR. Hvorfor har det taget så lang tid for biologisk psykiatri at udvikle kliniske tests, og hvad skal man gøre ved det.�Mol Psykiatri. 2012;17(12):1174�1179.�[PubMed]
7. Gaynes BN, Warden D, Trivedi MH, Wisniewski SR, Fava M, Rush JA. Hvad lærte STAR*D os? Resultater fra et stort, praktisk, klinisk forsøg for patienter med depression.�Psykiatriserv. 2009;60(11):1439�1445.�[PubMed]
8. Fekadu A, Rane LJ, Wooderson SC, Markopoulou K, Poon L, Cleare AJ. Forudsigelse af langsigtet resultat af behandlingsresistent depression i tertiær pleje. Br J Psykiatri.�2012;201(5):369 375.[PubMed]
9. Fekadu A, Wooderson SC, Markopoulo K, Donaldson C, Papadopoulos A, Cleare AJ. Hvad sker der med patienter med behandlingsresistent depression? En systematisk gennemgang af mellem- til langsigtede udfaldsstudier. J Affect Disord.�2009;116(1�2):4�11.�[PubMed]
10. Trivedi M. Behandlingsstrategier til at forbedre og opretholde remission ved svær depressiv lidelse.�Dialoger Clin Neurosci. 2008;10(4):377. [PMC gratis artikel]�[PubMed]
11. Fekadu A, Wooderson SC, Markopoulou K, Cleare AJ. Maudsley Staging Method for behandlingsresistent depression: forudsigelse af langsigtede resultater og persistens af symptomer.�J Clin Psykiatri. 2009;70(7):952�957.�[PubMed]
12. Bennabi D, Aouizerate B, El-Hage W, et al. Risikofaktorer for behandlingsresistens ved unipolar depression: en systematisk gennemgang.�J Affect Disord.�2015;171:137 141. [PubMed]
13. Serretti A, Olgiati P, Liebman MN, et al. Klinisk forudsigelse af antidepressiv respons i humørsygdomme: lineære multivariate vs. neurale netværksmodeller. Psychiatry Res.�2007;152(2�3): 223�231.[PubMed]
14. Driessen E, Hollon SD. Kognitiv adfærdsterapi for humørsygdomme: effekt, moderatorer og mediatorer.�Psykiater Clin North Am.�2010;33(3):537�555.�[PMC gratis artikel]�[PubMed]
15. Cleare A, Pariante C, Young A, et al. Medlemmer af Consensus Meeting Evidensbaserede retningslinjer for behandling af depressive lidelser med antidepressiva: en revision af 2008 British Association for Psychopharmacology guidelines.�J Psychopharmacol.�2015;29(5):459�525.�[PubMed]
16. Tunnard C, Rane LJ, Wooderson SC, et al. Indvirkningen af modgang i barndommen på suicidalitet og klinisk forløb i behandlingsresistent depression. J Affect Disord.�2014;152 154:122 130. [PubMed]
17. Nemeroff CB, Heim CM, Thase ME, et al. Forskellige reaktioner på psykoterapi versus farmakoterapi hos patienter med kroniske former for svær depression og barndomstraumer.�Proc Natl Acad Sci US A. 2003;100(24):14293�14296.�[PMC gratis artikel]�[PubMed]
18. Nierenberg AA. Prædiktorer for respons på antidepressiva generelle principper og kliniske implikationer.�Psykiater Clin North Am.�2003;26(2):345�352.�[PubMed]
19. Det er MIG. Brug af biomarkører til at forudsige behandlingsrespons ved svær depressiv lidelse: beviser fra tidligere og nuværende undersøgelser. Dialoger Clin Neurosci. 2014;16(4):539�544.�[PMC gratis artikel]�[PubMed]
20. Jani BD, McLean G, Nicholl BI, et al. Risikovurdering og forudsigelse af resultater hos patienter med depressive symptomer: en gennemgang af den potentielle rolle af perifere blodbaserede biomarkører.�Front Hum Neurosci.�2015;9:18.�[PMC gratis artikel]�[PubMed]
21. Suravajhala P, Kogelman LJ, Kadarmideen HN. Multiomisk dataintegration og -analyse ved hjælp af systemgenomiske tilgange: metoder og anvendelser inden for dyreproduktion, sundhed og velfærd.�Genet Sel Evol.�2016;48(1):1. [PMC gratis artikel]�[PubMed]
22. Menke A. Genekspression: Biomarkør for antidepressiv terapi?�Int Rev Psychiatry. 2013;25(5):579�591.�[PubMed]
23. Peng B, Li H, Peng XX. Funktionel metabolomik: fra opdagelse af biomarkører til omprogrammering af metabolomer.�Proteincelle.�2015;6(9):628�637.�[PMC gratis artikel]�[PubMed]
24. Aagaard K, Petrosino J, Keitel W, et al. Human Microbiome Project-strategien for omfattende prøveudtagning af det humane mikrobiom og hvorfor det betyder noget. FASEB J.�2013;27(3):1012 1022.[PMC gratis artikel]�[PubMed]
25. Sonner Z, Wilder E, Heikenfeld J, et al. Mikrofluidikken i den ekkrine svedkirtel, inklusive biomarkøropdeling, transport og biosensing implikationer.�Biomikrofluidik.�2015;9(3): 031301.[PMC gratis artikel]�[PubMed]
26. Schmidt HD, Shelton RC, Duman RS. Funktionelle biomarkører for depression: diagnose, behandling og patofysiologi. Neuropsychopharm.�2011;36(12):2375�2394.�[PMC gratis artikel]�[PubMed]
27. J Brand S, Møller M, H Harvey B. En gennemgang af biomarkører i humør og psykotiske lidelser: en dissektion af kliniske vs. prækliniske korrelater. Curr Neuropharmacol.�2015;13(3):324 368.[PMC gratis artikel]�[PubMed]
28. Lopresti AL, Maker GL, Hood SD, Drummond PD. En gennemgang af perifere biomarkører i svær depression: potentialet for biomarkører for inflammatorisk og oxidativ stress. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry.�2014;48:102 111. [PubMed]
29. Fu CH, Steiner H, Costafreda SG. Forudsigende neurale biomarkører af klinisk respons i depression: en meta-analyse af funktionelle og strukturelle neuroimaging undersøgelser af farmakologiske og psykologiske terapier.�Neurobiol Dis. 2013;52:75 83. [PubMed]
30. Mamdani F, Berlim M, Beaulieu M, Labbe A, Merette C, Turecki G. Genekspressionsbiomarkører for respons på citalopram-behandling ved svær depressiv lidelse.�Transl Psykiatri.�2011;1(6): e13.[PMC gratis artikel]�[PubMed]
31. Smith RS. Makrofagteorien om depression. Med hypoteser.�1991;35(4):298�306.�[PubMed]
32. Irwin MR, Miller AH. Depressive lidelser og immunitet: 20 års fremskridt og opdagelse. Brain Behav Immun.�2007;21(4):374�383.�[PubMed]
33. Maes M, Leonard B, Myint A, Kubera M, Verkerk R. Den nye �5-HT� hypotese om depression: cellemedieret immunaktivering inducerer indolamin 2,3-dioxygenase, hvilket fører til lavere plasmatryptophan og en øget syntese af skadelige tryptofankatabolitter (TRYCAT'er), som begge bidrager til depressionens begyndelse.�Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry.�2011;35(3):702 721.[PubMed]
34. Miller AH, Maletic V, Raison CL. Inflammation og dens utilfredshed: Cytokinernes rolle i patofysiologien af svær depression.�Biol Psykiatri.�2009;65(9):732�741.�[PMC gratis artikel]�[PubMed]
35. Miller AH, Raison CL. Betændelsens rolle i depression: fra evolutionært imperativ til moderne behandlingsmål.�Nat Rev Immun.�2016;16(1):22�34.�[PMC gratis artikel]�[PubMed]
36. Raison CL, Capuron L, Miller AH. Cytokiner synger blues: inflammation og patogenesen af depression.�Trends Immun. 2006;27(1):24�31.�[PMC gratis artikel]�[PubMed]
37. Raison CL, Felger JC, Miller AH. Inflammation og behandlingsresistens ved svær depression: Den perfekte storm.�Psychiatr Times. 2013;30(9)
38. Dowlati Y, Herrmann N, Swardfager W, et al. En meta-analyse af cytokiner i svær depression. Biol Psykiatri.�2010;67(5):446�457.�[PubMed]
39. Eyre HA, Air T, Pradhan A, et al. En metaanalyse af kemokiner ved svær depression. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry.�2016;68:1 8. [PMC gratis artikel]�[PubMed]
40. Haapakoski R, Mathieu J, Ebmeier KP, Alenius H, Kivim�ki M. Kumulativ metaanalyse af interleukiner 6 og 1?, tumornekrosefaktor? og C-reaktivt protein hos patienter med svær depressiv lidelse.�Brain Behav Immun.�2015;49:206 215. [PMC gratis artikel]�[PubMed]
41. Howren MB, Lamkin DM, Suls J. Sammenslutninger af depression med C-reaktivt protein, IL-1 og IL-6: en meta-analyse.�Psychosom Med. 2009;71(2):171�186.�[PubMed]
42. Liu Y, Ho RC-M, Mak A. Interleukin (IL)-6, tumornekrosefaktor alfa (TNF-?) og opløselige interleukin-2-receptorer (sIL-2R) er forhøjede hos patienter med svær depressiv lidelse: en meta- analyse og metaregression.�J Affect Disord.�2012;139(3):230�239.�[PubMed]
43. Strawbridge R, Arnone D, Danese A, Papadopoulos A, Herane Vives A, Cleare AJ. Inflammation og klinisk respons på behandling af depression: En meta-analyse.�Eur Neuropsychopharmacol.�2015;25(10):1532�1543.�[PubMed]
44. Farooq RK, Asghar K, Kanwal S, Zulqernain A. Rolle af inflammatoriske cytokiner i depression: Fokus på interleukin-1? (Anmeldelse)�Biomed Rep.�2017;6(1):15�20.�[PMC gratis artikel]�[PubMed]
45. Cattaneo A, Ferrari C, Uher R, et al. Absolutte målinger af makrofag-migreringshæmmende faktor og interleukin-1-? mRNA-niveauer forudsiger nøjagtigt behandlingsrespons hos deprimerede patienter.�Int J Neuropsychopharmacol.�2016;19(10):pyw045.�[PMC gratis artikel]�[PubMed]
46. Baune B, Smith E, Reppermund S, et al. Inflammatoriske biomarkører forudsiger depressive, men ikke angstsymptomer under aldring: den potentielle Sydney-undersøgelse om hukommelse og aldring. Psychoneuroendocrinol.�2012;37(9):1521�1530.�[PubMed]
47. Fornaro M, Rocchi G, Escelsior A, Contini P, Martino M. Måske kan forskellige cytokintendenser hos deprimerede patienter, der får duloxetin, indikere differentiel biologisk baggrund.�J Affect Disord.�2013;145(3):300�307.�[PubMed]
48. Hernandez ME, Mendieta D, Martinez-Fong D, et al. Variationer i cirkulerende cytokinniveauer under 52 ugers behandlingsforløb med SSRI for svær depressiv lidelse. Eur Neuropsychopharmacol.�2008;18(12):917�924.�[PubMed]
49. Hannestad J, DellaGioia N, Bloch M. Effekten af antidepressiv medicinbehandling på serumniveauer af inflammatoriske cytokiner: en metaanalyse.�Neuropsykofarmakologi.�2011;36(12):2452 2459.[PMC gratis artikel]�[PubMed]
50. Hiles SA, Attia J, Baker AL. Ændringer i interleukin-6, C-reaktivt protein og interleukin-10 hos personer med depression efter antidepressiv behandling: En meta-analyse. Brain Behav Immun; Præsenteret på: 17. årsmøde i PsychoNeuroImmunology Research Society PsychoNeuroImmunology: Crossing Disciplines to Combat Disease; 2012. s. S44.
51. Harley J, Luty S, Carter J, Mulder R, Joyce P. Forhøjet C-reaktivt protein i depression: En forudsigelse for godt langsigtet resultat med antidepressiva og dårligt resultat med psykoterapi. J Psychopharmacol.�2010;24(4):625�626.�[PubMed]
52. Uher R, Tansey KE, Dew T, et al. En inflammatorisk biomarkør som en differentiel prædiktor for udfaldet af depressionsbehandling med escitalopram og nortriptylin.�Am J Psykiatri. 2014;171(2):1278 1286.[PubMed]
53. Chang HH, Lee IH, Gean PW, et al. Behandlingsrespons og kognitiv svækkelse ved svær depression: Association med C-reaktivt protein.�Brain Behav Immun.�2012;26(1):90�95.�[PubMed]
54. Raison CL, Rutherford RE, Woolwine BJ, et al. Et randomiseret kontrolleret forsøg med tumornekrosefaktorantagonisten infliximab til behandlingsresistent depression: rollen af inflammatoriske biomarkører ved baseline.�JAMA Psykiatri.�2013;70(1):31�41.�[PMC gratis artikel]�[PubMed]
55. Krishnadas R, Cavanagh J. Depression: en inflammatorisk sygdom? J Neurol Neurosurg Psychiatry.�2012;83(5):495�502.�[PubMed]
56. Raison CL, Miller AH. Er depression en inflammatorisk lidelse?�Curr Psychiatry Rep. 2011;13(6):467�475.�[PMC gratis artikel]�[PubMed]
57. Simon N, McNamara K, Chow C, et al. En detaljeret undersøgelse af cytokinabnormiteter ved svær depressiv lidelse. Eur Neuropsychopharmacol.�2008;18(3):230�233.�[PMC gratis artikel]�[PubMed]
58. Dahl J, Ormstad H, Aass HC, et al. Plasmaniveauerne af forskellige cytokiner øges under igangværende depression og reduceres til normale niveauer efter bedring.�Psychoneuroendocrinol.�2014;45:77 86. [PubMed]
59. Stelzhammer V, Haenisch F, Chan MK, et al. Proteomiske ændringer i serum efter første indtræden, antidepressive lægemiddel-nave patienter med svær depression. Int J Neuropsychopharmacol.�2014;17(10):1599�1608.�[PubMed]
60. Liu Y, HO RCM, Mak A. Interleukin (IL)-17's rolle i angst og depression hos patienter med reumatoid arthritis.�Int J Rheum Dis. 2012;15(2):183�187.�[PubMed]
61. Diniz BS, Sibille E, Ding Y, et al. Plasmabiosignatur og hjernepatologi relateret til vedvarende kognitiv svækkelse i sen-livsdepression.�Mol Psykiatri. 2015;20(5):594�601.�[PMC gratis artikel][PubMed]
62. Janelidze S, Ventorp F, Erhardt S, et al. Ændrede kemokinniveauer i cerebrospinalvæsken og plasma hos selvmordsforsøgerne. Psychoneuroendocrinol.�2013;38(6):853�862.�[PubMed]
63. Powell TR, Schalkwyk LC, Heffernan AL, et al. Tumornekrosefaktor og dens mål i den inflammatoriske cytokinvej er identificeret som formodede transkriptomiske biomarkører for escitalopram-respons.�Eur Neuropsychopharmacol.�2013;23(9):1105�1114.�[PubMed]
64. Wong M, Dong C, Maestre-Mesa J, Licinio J. Polymorfismer i inflammationsrelaterede gener er forbundet med modtagelighed for svær depression og antidepressiv respons.�Mol Psykiatri. 2008;13(8):800�812.�[PMC gratis artikel]�[PubMed]
65. Kling MA, Alesci S, Csako G, et al. Vedvarende lavgradig pro-inflammatorisk tilstand hos umedicinerede, remitterede kvinder med svær depressiv lidelse, hvilket fremgår af forhøjede serumniveauer af akutfaseproteinerne C-reaktivt protein og serumamyloid A.�Biol Psykiatri.�2007;62(4):309�313.�[PMC gratis artikel][PubMed]
66. Schaefer M, Sarkar S, Schwarz M, Friebe A. Opløseligt intracellulært adhæsionsmolekyle-1 hos patienter med unipolære eller bipolære affektive lidelser: resultater fra et pilotforsøg.�Neuropsykobiol.�2016;74(1):8 14.[PubMed]
67. Dimopoulos N, Piperi C, Salonicioti A, et al. Forhøjelse af plasmakoncentration af adhæsionsmolekyler i sen-life depression.�Int J Geriatr Psykiatri.�2006;21(10):965�971.�[PubMed]
68. Bocchio-Chiavetto L, Bagnardi V, Zanardini R, et al. Serum- og plasma-BDNF-niveauer ved svær depression: en replikationsundersøgelse og metaanalyser.�World J Biol Psychiatry.�2010;11(6):763�773.�[PubMed]
69. Brunoni AR, Lopes M, Fregni F. En systematisk gennemgang og meta-analyse af kliniske undersøgelser af svær depression og BDNF-niveauer: implikationer for rollen af neuroplasticitet i depression. Int J Neuropsychopharmacol.�2008;11(8):1169�1180.�[PubMed]
70. Molendijk M, Spinhoven P, Polak M, Bus B, Penninx B, Elzinga B. Serum BDNF-koncentrationer som perifere manifestationer af depression: bevis fra en systematisk gennemgang og metaanalyser på 179 associationer.�Mol Psykiatri. 2014;19(7):791�800.�[PubMed]
71. Sen S, Duman R, Sanacora G. Serum-hjerneafledt neurotrofisk faktor, depression og antidepressiv medicin: metaanalyser og implikationer.�Biol Psykiatri.�2008;64(6):527�532.�[PMC gratis artikel][PubMed]
72. Zhou L, Xiong J, Lim Y, et al. Opregulering af blod proBDNF og dets receptorer ved svær depression.�J Affect Disord.�2013;150(3):776�784.�[PubMed]
73. Chen YW, Lin PY, Tu KY, Cheng YS, Wu CK, Tseng PT. Betydeligt lavere nervevækstfaktorniveauer hos patienter med svær depressiv lidelse end hos raske forsøgspersoner: en metaanalyse og systematisk gennemgang. Neuropsykiatri Dis Treat.�2014;11:925 933. [PMC gratis artikel]�[PubMed]
74. Lin PY, Tseng PT. Nedsat glialcellelinjeafledte neurotrofisk faktorniveau hos patienter med depression: en meta-analytisk undersøgelse.�J Psychiatr Res.�2015;63:20 27. [PubMed]
75. Warner-Schmidt JL, Duman RS. VEGF som et potentielt mål for terapeutisk intervention i depression.�Curr Op Pharmacol. 2008;8(1):14�19.�[PMC gratis artikel]�[PubMed]
76. Carvalho AF, K�hler CA, McIntyre RS, et al. Perifer vaskulær endotelvækstfaktor som en ny depressionsbiomarkør: en metaanalyse.�Psychoneuroendocrinol.�2015;62:18 26. [PubMed]
77. Tseng PT, Cheng YS, Chen YW, Wu CK, Lin PY. Forøgede niveauer af vaskulær endotelvækstfaktor hos patienter med svær depressiv lidelse: En meta-analyse.�Eur Neuropsychopharmacol.�2015;25(10):1622�1630.�[PubMed]
78. Carvalho L, Torre J, Papadopoulos A, et al. Mangel på klinisk terapeutisk fordel ved antidepressiva er forbundet overordnet aktivering af det inflammatoriske system.�J Affect Disord.�2013;148(1):136�140.�[PubMed]
79. Clark-Raymond A, Meresh E, Hoppensteadt D, et al. Vaskulær endotelvækstfaktor: Potentiel prædiktor for behandlingsrespons ved svær depression.�World J Biol Psychiatry.�2015:1�11.�[PubMed]
80. Isung J, Mobarrez F, Nordstr�m P, �sberg M, Jokinen J. Lav plasma vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF) forbundet med fuldført selvmord.�World J Biol Psychiatry.�2012;13(6):468�473.�[PubMed]
81. Buttensch�n HN, Foldager L, Elfving B, Poulsen PH, Uher R, Mors O. Neurotrofiske faktorer ved depression som respons på behandling.�J Affect Disord.�2015;183:287 294. [PubMed]
82. Szcz?sny E, ?lusarczyk J, G?ombik K, et al. Muligt bidrag fra IGF-1 til depressiv lidelse. Pharmacol Rep.�2013;65(6):1622�1631.�[PubMed]
83. Tu KY, Wu MK, Chen YW, et al. Betydeligt højere perifere insulinlignende vækstfaktor-1-niveauer hos patienter med svær depressiv lidelse eller bipolar lidelse end hos raske kontroller: en metaanalyse og gennemgang under Guideline of PRISMA.�Med.�2016;95(4):e2411. [PMC gratis artikel]�[PubMed]
84. Wu CK, Tseng PT, Chen YW, Tu KY, Lin PY. Signifikant højere perifere fibroblast vækstfaktor-2 niveauer hos patienter med svær depressiv lidelse: En foreløbig metaanalyse under MOOSE retningslinjer.�Med.�2016;95(33):e4563. [PMC gratis artikel]�[PubMed]
85. He S, Zhang T, Hong B, et al. Nedsat serum fibroblast vækstfaktor-2 niveauer hos patienter før og efter behandling med svær depressiv lidelse.�Neurosci Lett.�2014;579:168 172. [PubMed]
86. Dwivedi Y, Rizavi HS, Conley RR, Roberts RC, Tamminga CA, Pandey GN. Ændret genekspression af hjerneafledt neurotrofisk faktor og receptortyrosinkinase B i postmortem hjerne hos selvmordspersoner.�Arch Gen Psychiatry.�2003;60(8):804�815.�[PubMed]
87. Srikanthan K, Feyh A, Visweshwar H, Shapiro JI, Sodhi K. Systematisk gennemgang af biomarkører for metabolisk syndrom: Et panel for tidlig påvisning, styring og risikostratificering i den vestlige Virginia-befolkning.�Int J Med Sci.�2016;13(1):25. [PMC gratis artikel]�[PubMed]
88. Lu XY. Leptinhypotesen om depression: en potentiel sammenhæng mellem humørforstyrrelser og fedme?Curr Op Pharmacol. 2007;7(6):648�652.�[PMC gratis artikel]�[PubMed]
89. Wittekind DA, Kluge M. Ghrelin i psykiatriske lidelser�A review.�Psychoneuroendocrinol.�2015;52:176 194. [PubMed]
90. Kan C, Silva N, Golden SH, et al. En systematisk gennemgang og meta-analyse af sammenhængen mellem depression og insulinresistens.�Diabetespleje.�2013;36(2):480�489.�[PMC gratis artikel]�[PubMed]
91. Liu X, Li J, Zheng P, et al. Plasma lipidomik afslører potentielle lipidmarkører for svær depressiv lidelse.�Anal Bioanal Chem. 2016;408(23):6497�6507.�[PubMed]
92. Lustman PJ, Anderson RJ, Freedland KE, De Groot M, Carney RM, Clouse RE. Depression og dårlig glykæmisk kontrol: en meta-analytisk gennemgang af litteraturen.�Diabetespleje.�2000;23(7):934�942.�[PubMed]
93. Maes M. Beviser for et immunrespons ved svær depression: en gennemgang og hypotese. Prog NeuroPsychopharmacol Biol Psychiatry.�1995;19(1):11�38.�[PubMed]
94. Zheng H, Zheng P, Zhao L, et al. Forudsigende diagnose af svær depression ved hjælp af NMR-baseret metabolomics og mindste kvadraters understøttelse af vektormaskine. Clinica Chimica Acta. 2017;464:223 227.[PubMed]
95. Xia Q, Wang G, Wang H, Xie Z, Fang Y, Li Y. Undersøgelse af metabolisme af glucose og lipid hos patienter med depression i første episode.�J Clin Psykiatri. 2009;19:241 243.
98. Salamone JD, Correa M, Yohn S, Cruz LL, San Miguel N, Alatorre L. Farmakologien af indsatsrelateret valgadfærd: Dopamin, depression og individuelle forskelle.�Opførselsprocesser.�2016;127:3 17. [PubMed]
99. Coplan JD, Gopinath S, Abdallah CG, Berry BR. En neurobiologisk hypotese om behandlingsresistent depression mekanismer for selektiv serotonin-genoptagelseshæmmer manglende effekt. Front Behav Neurosci.�2014;8:189.�[PMC gratis artikel]�[PubMed]
100. Popa D, Cerdan J, Rep rant C, et al. En longitudinel undersøgelse af 5-HT-udstrømning under kronisk fluoxetinbehandling ved brug af en ny teknik til kronisk mikrodialyse i en meget følelsesladet musestamme. Eur J Pharmacol.�2010;628(1):83�90.�[PubMed]
101. Atake K, Yoshimura R, Hori H, et al. Duloxetin, en selektiv noradrenalin-genoptagelseshæmmer, øgede plasmaniveauer af 3-methoxy-4-hydroxyphenylglycol, men ikke homovanillinsyre hos patienter med svær depressiv lidelse. Clin Psychopharmacol Neurosci.�2014;12(1):37�40.�[PMC gratis artikel][PubMed]
102. Ueda N, Yoshimura R, Shinkai K, Nakamura J. Plasmaniveauer af katekolaminmetabolitter forudsiger responsen på sulpirid eller fluvoxamin ved svær depression.�Farmakopsykiatri.�2002;35(05):175 181.[PubMed]
103. Yamana M, Atake K, Katsuki A, Hori H, Yoshimura R. Blodbiologiske markører til forudsigelse af escitalopram-respons hos patienter med svær depressiv lidelse: indledende undersøgelse.�J Depressiv angst.�2016;5: 222.
104. Parker KJ, Schatzberg AF, Lyons DM. Neuroendokrine aspekter af hypercortisolisme ved svær depression.�Horm Behav.�2003;43(1):60�66.�[PubMed]
105. Stetler C, Miller GE. Depression og hypothalamus-hypofyse-binyreaktivering: en kvantitativ oversigt over fire årtiers forskning. Psychosom Med. 2011;73(2):114�126.�[PubMed]
106. Herane Vives A, De Angel V, Papadopoulos A, et al. Forholdet mellem kortisol, stress og psykiatrisk sygdom: Ny indsigt ved hjælp af håranalyse.�J Psychiatr Res.�2015;70:38 49. [PubMed]
107. Fischer S, Strawbridge R, Vives AH, Cleare AJ. Cortisol som en prædiktor for psykologisk terapirespons ved depressive lidelser: systematisk gennemgang og metaanalyse.�Br J Psykiatri.�2017;210(2):105�109.�[PubMed]
108. Anacker C, Zunszain PA, Carvalho LA, Pariante CM. Glukokortikoidreceptoren: omdrejningspunktet for depression og antidepressiv behandling?�Psykoneuroendokrinologi.�2011;36(3):415�425.�[PMC gratis artikel][PubMed]
109. Markopoulou K, Papadopoulos A, Juruena MF, Poon L, Pariante CM, Cleare AJ. Forholdet mellem kortisol/DHEA i behandlingsresistent depression.�Psychoneuroendocrinol.�2009;34(1):19�26.�[PubMed]
110. Joffe RT, Pearce EN, Hennessey JV, Ryan JJ, Stern RA. Subklinisk hypothyroidisme, humør og kognition hos ældre voksne: en gennemgang.�Int J Geriatr Psykiatri.�2013;28(2):111�118.�[PMC gratis artikel][PubMed]
111. Duval F, Mokrani MC, Erb A, et al. Kronobiologisk hypothalamus�hypofyse�status for skjoldbruskkirtlen og antidepressivt resultat ved svær depression.�Psychoneuroendocrinol.�2015;59:71 80. [PubMed]
112. Marsden W. Synaptisk plasticitet ved depression: molekylære, cellulære og funktionelle korrelater.�Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry.�2013;43:168 184. [PubMed]
113. Duman RS, Voleti B. Signalveje, der ligger til grund for patofysiologien og behandlingen af depression: nye mekanismer for hurtigt virkende midler.�Trends Neurosci.�2012;35(1):47 56.[PMC gratis artikel]�[PubMed]
114. Ripke S, Wray NR, Lewis CM, et al. En mega-analyse af genomomfattende associationsstudier for svær depressiv lidelse.�Mol Psykiatri. 2013;18(4):497�511.�[PMC gratis artikel]�[PubMed]
115. Mullins N, Power R, Fisher H, et al. Polygene interaktioner med miljømæssige modgang i ætiologien af svær depressiv lidelse.�Psychol Med.�2016;46(04):759�770.�[PMC gratis artikel]�[PubMed]
116. Lewis S. Neurologiske lidelser: telomerer og depression.�Nat Rev Neurosci.�2014;15(10): 632.[PubMed]
117. Lindqvist D, Epel ES, Mellon SH, et al. Psykiatriske lidelser og leukocyttelomerlængde: underliggende mekanismer, der forbinder psykisk sygdom med cellulær aldring.�Neurosci Biobehav Rev.�2015;55:333 364. [PMC gratis artikel]�[PubMed]
118. McCall WV. En hvileaktivitetsbiomarkør til at forudsige respons på SSRI'er ved svær depressiv lidelse.�J Psychiatr Res.�2015;64:19 22. [PMC gratis artikel]�[PubMed]
119. Schuch FB, Deslandes AC, Stubbs B, Gosmann NP, da Silva CTB, de Almeida Fleck MP. Neurobiologiske virkninger af træning på svær depressiv lidelse: en systematisk gennemgang.�Neurosci Biobehav Rev.�2016;61:1 11. [PubMed]
120. Foster JA, Neufeld K-AM. Tarmhjernens akse: hvordan mikrobiomet påvirker angst og depression.�Trends Neurosci.�2013;36(5):305�312.�[PubMed]
121. Quattrocki E, Baird A, Yurgelun-Todd D. Biologiske aspekter af sammenhængen mellem rygning og depression.�Harv Rev Psychiatry.�2000;8(3):99�110.�[PubMed]
122. Maes M, Kubera M, Obuchowiczwa E, Goehler L, Brzeszcz J. Depressions multiple komorbiditeter forklaret af (neuro)inflammatoriske og oxidative og nitrosative stressveje. Neuro Endocrinol Lett.�2011;32(1):7�24.�[PubMed]
123. Miller G, Rohleder N, Cole SW. Kronisk interpersonel stress forudsiger aktivering af pro- og antiinflammatoriske signalveje seks måneder senere.�Psychosom Med. 2009;71(1):57. [PMC gratis artikel][PubMed]
124. Steptoe A, Hamer M, Chida Y. Virkningerne af akut psykologisk stress på cirkulerende inflammatoriske faktorer hos mennesker: en gennemgang og meta-analyse. Brain Behav Immun.�2007;21(7):901�912.�[PubMed]
125. Danese A, Moffitt TE, Harrington H, et al. Uønskede barndomsoplevelser og voksne risikofaktorer for aldersrelateret sygdom: depression, betændelse og klynging af metaboliske risikomarkører.�Arch Pediatr Adolesc Med.�2009;163(12):1135�1143.�[PMC gratis artikel]�[PubMed]
126. Danese A, Pariante CM, Caspi A, Taylor A, Poulton R. Mishandling af børn forudsiger betændelse hos voksne i et livsforløbsstudie.�Proc Natl Acad Sci US A. 2007;104(4):1319�1324.�[PMC gratis artikel][PubMed]
127. danske A, Caspi A, Williams B, et al. Biologisk indlejring af stress gennem inflammationsprocesser i barndommen.�Mol Psykiatri. 2011;16(3):244�246.�[PMC gratis artikel]�[PubMed]
128. Suzuki A, Poon L, Kumari V, Cleare AJ. Frygtforstyrrelser i følelsesmæssig ansigtsbehandling efter barndomstraumer som en markør for modstandskraft og sårbarhed over for depression.�Børnemishandling. 2015;20(4):240�250.�[PubMed]
129. Strawbridge R, Young AH. HPA-akse og kognitiv dysregulering ved humørforstyrrelser. I: McIntyre RS, Cha DS, redaktører.�Kognitiv svækkelse ved svær depressiv lidelse: klinisk relevans, biologiske substrater og behandlingsmuligheder.�Cambridge: Cambridge University Press; 2016. s. 179�193.
130. Keller J, Gomez R, Williams G, et al. HPA-akse i svær depression: kortisol, klinisk symptomatologi og genetisk variation forudsiger kognition.�Mol Psykiatri. 2016. august 16; Epub. [PMC gratis artikel]�[PubMed]
131. Hanson ND, Owens MJ, Nemeroff CB. Depression, antidepressiva og neurogenese: en kritisk revurdering.�Neuropsychopharmacol.�2011;36(13):2589�2602.�[PMC gratis artikel]�[PubMed]
132. Chen Y, Baram TZ. Mod at forstå, hvordan stress i det tidlige liv omprogrammerer kognitive og følelsesmæssige hjernenetværk.�Neuropsychopharmacol.�2015;41(1):197�206.�[PMC gratis artikel]�[PubMed]
133. Porter RJ, Gallagher P, Thompson JM, Young AH. Neurokognitiv svækkelse hos medicinfrie patienter med svær depressiv lidelse.�Br J Psykiatri.�2003;182:214 220. [PubMed]
134. Gallagher P, Robinson L, Gray J, Young A, Porter R. Neurokognitiv funktion efter remission ved svær depressiv lidelse: potentiel objektiv markør for respons?�Aust NZJ Psykiatri.�2007;41(1):54�61.�[PubMed]
135. Pittenger C, Duman RS. Stress, depression og neuroplasticitet: en konvergens af mekanismer. Neuropsychopharmacol.�2008;33(1):88�109.�[PubMed]
136. Beckman L, Nyberg L, Lindenberger U, Li SC, Farde L. Den korrelative triade blandt aldring, dopamin og kognition: nuværende status og fremtidsudsigter. Neurosci Biobehav Rev.�2006;30(6):791�807.�[PubMed]
137. Allison DJ, Ditor DS. Den almindelige inflammatoriske ætiologi af depression og kognitiv svækkelse: et terapeutisk mål.�J Neuroinflammation.�2014;11:151.�[PMC gratis artikel]�[PubMed]
138. Rosenblat JD, Brietzke E, Mansur RB, Maruschak NA, Lee Y, McIntyre RS. Inflammation som et neurobiologisk substrat for kognitiv svækkelse ved bipolar lidelse: Evidens, patofysiologi og behandlingsimplikationer.�J Affect Disord.�2015;188:149 159. [PubMed]
139. Krogh J, Benros ME, Jørgensen MB, Vesterager L, Elfving B, Nordentoft M. Sammenhængen mellem depressive symptomer, kognitiv funktion og inflammation ved svær depression.�Brain Behav Immun.�2014;35:70 76. [PubMed]
140. Soares CN, Zitek B. Reproduktiv hormonfølsomhed og risiko for depression på tværs af kvindens livscyklus: et kontinuum af sårbarhed?�J Psykiatri Neurosci.�2008;33(4):331. [PMC gratis artikel]�[PubMed]
141. Hiles SA, Baker AL, de Malmanche T, Attia J. En metaanalyse af forskelle i IL-6 og IL-10 mellem mennesker med og uden depression: udforskning af årsagerne til heterogenitet.�Brain Behav Immun.�2012;26(7):1180�1188.�[PubMed]
142. Fontana L, Eagon JC, Trujillo ME, Scherer PE, Klein S. Visceral fedt-adipokinsekretion er forbundet med systemisk inflammation hos overvægtige mennesker.�Diabetes. 2007;56(4):1010�1013.�[PubMed]
143. Divani AA, Luo X, Datta YH, Flaherty JD, Panoskaltsis-Mortari A. Virkning af orale og vaginale hormonelle præventionsmidler på inflammatoriske blodbiomarkører.�Mediators Inflamm.�2015;2015: 379501.[PMC gratis artikel]�[PubMed]
144. Ramsey JM, Cooper JD, Penninx BW, Bahn S. Variation i serumbiomarkører med køn og kvindelig hormonstatus: implikationer for kliniske tests.�Sci Rep.�2016;6:26947.�[PMC gratis artikel]�[PubMed]
145. Eyre H, Lavretsky H, Kartika J, Qassim A, Baune B. Modulerende virkninger af antidepressiva klasser på det medfødte og adaptive immunsystem ved depression.�Farmakopsykiatri.�2016;49(3):85 96.[PMC gratis artikel]�[PubMed]
146. Hiles SA, Baker AL, de Malmanche T, Attia J. Interleukin-6, C-reaktivt protein og interleukin-10 efter antidepressiv behandling hos mennesker med depression: en meta-analyse.�Psychol Med.�2012;42(10):2015�2026.�[PubMed]
147. Janssen DG, Caniato RN, Verster JC, Baune BT. En psykoneuroimmunologisk gennemgang af cytokiner involveret i antidepressiv behandlingsrespons. Hum Psychopharmacol.�2010;25(3):201�215.�[PubMed]
148. Artigas F. Serotoninreceptorer involveret i antidepressive virkninger.�Pharmacol Ther. 2013;137(1):119�131.�[PubMed]
149. Lee BH, Kim YK. BDNF's roller i patofysiologien af svær depression og i antidepressiv behandling.�Psykiatriundersøgelse.�2010;7(4):231�235.�[PMC gratis artikel]�[PubMed]
150. Hashimoto K. Inflammatoriske biomarkører som differentielle forudsigere for antidepressiv respons. Int J Mol Sci.�2015;16(4):7796�7801.�[PMC gratis artikel]�[PubMed]
151. Goldberg D. Heterogeniteten af �større depression��Verdenspsykiatrien. 2011;10(3):226 228.[PMC gratis artikel]�[PubMed]
152. Arnow BA, Blasey C, Williams LM, et al. Depressionsundertyper til at forudsige antidepressiv respons: en rapport fra iSPOT-D-forsøget.�Am J Psykiatri. 2015;172(8):743�750.�[PubMed]
153. Kunugi H, Hori H, Ogawa S. Biokemiske markører, der undertyper af svær depressiv lidelse. Psykiatri Clin Neurosci.�2015;69(10):597�608.�[PubMed]
154. Baune B, Stuart M, Gilmour A, et al. Forholdet mellem undertyper af depression og kardiovaskulær sygdom: en systematisk gennemgang af biologiske modeller. Transl Psykiatri.�2012;2(3): e92.[PMC gratis artikel]�[PubMed]
155. Vogelzangs N, Duivis HE, Beekman AT, et al. Sammenslutning af depressive lidelser, depressionskarakteristika og antidepressiv medicin med inflammation.�Transl Psykiatri.�2012;2: e79.[PMC gratis artikel]�[PubMed]
156. Lamers F, Vogelzangs N, Merikangas K, De Jonge P, Beekman A, Penninx B. Beviser for en differentiel rolle af HPA-aksefunktion, inflammation og metabolisk syndrom i melankolsk versus atypisk depression.�Mol Psykiatri. 2013;18(6):692�699.�[PubMed]
157. Penninx BW, Milaneschi Y, Lamers F, Vogelzangs N. Forståelse af de somatiske konsekvenser af depression: biologiske mekanismer og rollen af depressionssymptomprofil.�BMC Med.�2013;11(1): 1.[PMC gratis artikel]�[PubMed]
158. Capuron L, Su S, Miller AH, et al. Depressive symptomer og metabolisk syndrom: Er inflammation det underliggende led?�Biol Psykiatri.�2008;64(10):896�900.�[PMC gratis artikel]�[PubMed]
159. Dantzer R, O'Connor JC, Freund GG, Johnson RW, Kelley KW. Fra betændelse til sygdom og depression: når immunsystemet underkuer hjernen. Nat Rev Neurosci.�2008;9(1):46 56.[PMC gratis artikel]�[PubMed]
160. Maes M, Berk M, Goehler L, et al. Depression og sygdomsadfærd er Janus-ansigtede reaktioner på fælles inflammatoriske veje.�BMC Med.�2012;10:66.�[PMC gratis artikel]�[PubMed]
161. Merikangas KR, Jin R, He JP, et al. Forekomst og korrelater af bipolar spektrumforstyrrelse i verdensinitiativet for mental sundhed undersøgelse.�Arch Gen Psychiatry.�2011;68(3):241�251.�[PMC gratis artikel][PubMed]
162. Hirschfeld RM, Lewis L, Vornik LA. Opfattelser og virkninger af bipolar lidelse: hvor langt er vi egentlig kommet? Resultater af den nationale depressive og maniodepressive forening 2000 undersøgelse af personer med bipolar lidelse. J Clin Psykiatri. 2003;64(2):161�174.�[PubMed]
163. Young AH, MacPherson H. Påvisning af bipolar lidelse.�Br J Psykiatri.�2011;199(1):3 4.[PubMed]
164. V hringer PA, Perlis RH. Der skelnes mellem bipolar lidelse og svær depressiv lidelse. Psykiater Clin North Am.�2016;39(1):1�10.�[PubMed]
165. Becking K, Spijker AT, Hoencamp E, Penninx BW, Schoevers RA, Boschloo L. Forstyrrelser i hypothalamus-hypofyse-binyreaksen og immunologisk aktivitet, der skelner mellem unipolære og bipolære depressive episoder.�PLoS One.�2015;10(7):e0133898. [PMC gratis artikel]�[PubMed]
166. Huang TL, Lin FC. Højfølsomme C-reaktive proteinniveauer hos patienter med svær depressiv lidelse og bipolar mani.�Prog NeuroPsychopharmacol Biol Psychiatry.�2007;31(2):370�372.�[PubMed]
167. Angst J, Gamma A, Endrass J. Risikofaktorer for de bipolære og depressionsspektre.�Acta Psychiatr Scand.�2003;418:15 19. [PubMed]
168. Fekadu A, Wooderson S, Donaldson C, et al. Et multidimensionelt værktøj til at kvantificere behandlingsresistens ved depression: Maudsley iscenesættelsesmetoden. J Clin Psykiatri. 2009;70(2):177. [PubMed]
169. Papakostas G, Shelton R, Kinrys G, et al. Vurdering af en multi-assay, serum-baseret biologisk diagnostisk test for svær depressiv lidelse: et pilot- og replikationsstudie.�Mol Psykiatri. 2013;18(3):332�339.�[PubMed]
170. Fan J, Han F, Liu H. Udfordringer ved big data-analyse. Natl Sci Rev.�2014;1(2):293 314.[PMC gratis artikel]�[PubMed]
171. Li L, Jiang H, Qiu Y, Ching WK, Vassiliadis VS. Opdagelse af metabolitbiomarkører: fluxanalyse og reaktions-reaktionsnetværkstilgang.�BMC Syst Biol.�2013;7(Suppl 2):S13.�[PMC gratis artikel][PubMed]
172. Patel MJ, Khalaf A, Aizenstein HJ. At studere depression ved hjælp af billeddannelse og maskinlæringsmetoder.�NeuroImage Clin.�2016;10:115 123. [PMC gratis artikel]�[PubMed]
173. Lanquillon S, Krieg JC, Bening-Abu-Shach U, Vedder H. Cytokinproduktion og behandlingsrespons ved svær depressiv lidelse. Neuropsychopharmacol.�2000;22(4):370�379.�[PubMed]
174. Lindqvist D, Janelidze S, Erhardt S, Tr skman-Bendz L, Engstr m G, Brundin L. CSF-biomarkører i selvmordsforsøg a principal component analysis. Acta Psychiatr Scand.�2011;124(1):52�61.�[PubMed]
175. Hidalgo-Mazzei D, Murru A, Reinares M, Vieta E, Colom F. Big data in mental health: a challenging fragmented future. Verdenspsykiatrien. 2016;15(2):186�187.�[PMC gratis artikel]�[PubMed]
176. Konsortium C-DGotPG Identifikation af risikosteder med delte virkninger på fem store psykiatriske lidelser: en genom-dækkende analyse.�Lancet. 2013;381(9875):1371�1379.�[PMC gratis artikel]�[PubMed]
177. Dipnall JF, Pasco JA, Berk M, et al. Sammensmeltning af datamining, maskinlæring og traditionel statistik for at opdage biomarkører forbundet med depression.�PLoS One.�2016;11(2):e0148195. [PMC gratis artikel][PubMed]
178. K�hler O, Benros ME, Nordentoft M, et al. Effekt af antiinflammatorisk behandling på depression, depressive symptomer og bivirkninger: en systematisk gennemgang og meta-analyse af randomiserede kliniske forsøg.�JAMA Psykiatri.�2014;71(12):1381�1391.�[PubMed]
179. Wolkowitz OM, Reus VI, Chan T, et al. Antiglukokortikoid behandling af depression: dobbeltblind ketoconazol. Biol Psykiatri.�1999;45(8):1070�1074.�[PubMed]
180. McAllister-Williams RH, Anderson IM, Finkelmeyer A, et al. Antidepressiv forstærkning med metyrapone til behandlingsresistent depression (ADD-studiet): et dobbeltblindt, randomiseret, placebokontrolleret forsøg.�Lancet Psychiatry.�2016;3(2):117�127.�[PubMed]
181. Gallagher P, Young AH. Mifepriston (RU-486) behandling for depression og psykose: En gennemgang af de terapeutiske implikationer. Neuropsykiatri Dis Treat.�2006;2(1):33�42.�[PMC gratis artikel]�[PubMed]
182. Otte C, Hinkelmann K, Moritz S, et al. Modulering af mineralocorticoid-receptoren som tillægsbehandling ved depression: et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret proof-of-concept-studie.�J Psychiatr Res.�2010;44(6):339�346.�[PubMed]
183. Ozbolt LB, Nemeroff CB. HPA-aksemodulation i behandlingen af humørsygdomme.�Psykiatrisk lidelse.�2013;51:1147 1154.
184. Walker AK, Budac DP, Bisulco S, et al. NMDA-receptorblokade af ketamin ophæver lipopolysaccharid-induceret depressiv-lignende adfærd hos C57BL/6J-mus. Neuropsychopharmacol.�2013;38(9):1609�1616.�[PMC gratis artikel]�[PubMed]
185. Lesp�rance F, Frasure-Smith N, St-Andr� E, Turecki G, Lesp�rance P, Wisniewski SR. Effekten af omega-3 tilskud til svær depression: et randomiseret kontrolleret forsøg.�J Clin Psykiatri. 2010;72(8):1054�1062.�[PubMed]
186. Kim S, Bae K, Kim J, et al. Brugen af statiner til behandling af depression hos patienter med akut koronarsyndrom. Transl Psykiatri.�2015;5(8):e620. [PMC gratis artikel]�[PubMed]
187. Shishehbor MH, Brennan ML, Aviles RJ, et al. Statiner fremmer potente systemiske antioxidantvirkninger gennem specifikke inflammatoriske veje.�Oplag. 2003;108(4):426�431.�[PubMed]
188. Mercier A, Auger-Aubin I, Lebeau JP, et al. Evidens for ordination af antidepressiva til ikke-psykiatriske tilstande i primær pleje: en analyse af retningslinjer og systematiske reviews. BMC familiepraksis.�2013;14(1):55. [PMC gratis artikel]�[PubMed]
189. Freland L, Beaulieu JM. Hæmning af GSK3 af lithium, fra enkelte molekyler til signalnetværk.�Front Mol Neurosci.�2012;5:14.�[PMC gratis artikel]�[PubMed]
190. Horowitz MA, Zunszain PA. Neuroimmune og neuroendokrine abnormiteter ved depression: to sider af samme sag.�Ann NY Acad Sci.�2015;1351(1):68�79.�[PubMed]
191. Juruena MF, Cleare AJ. Overlap mellem atypisk depression, sæsonbestemt affektiv lidelse og kronisk træthedssyndrom.�Rev Bras Psiquiatr.�2007;29: S19�S26.�[PubMed]
192. Castr�n E, Kojima M. Hjerneafledt neurotrofisk faktor i humørsygdomme og antidepressive behandlinger.�Neurobiol Dis. 2017;97(Pt B):119�126.�[PubMed]
193. Pan A, Keum N, Okereke OI, et al. Tovejs sammenhæng mellem depression og metabolisk syndrom en systematisk gennemgang og meta-analyse af epidemiologiske undersøgelser. Diabetespleje.�2012;35(5):1171�1180.�[PMC gratis artikel]�[PubMed]
194. Carvalho AF, Rocha DQ, McIntyre RS, et al. Adipokiner som nye depressionsbiomarkører: en systematisk gennemgang og metaanalyse.�J Psychiatric Res.�2014;59:28 37. [PubMed]
195. Wise T, Cleare AJ, Herane A, Young AH, Arnone D. Diagnostisk og terapeutisk nytte af neuroimaging i depression: et overblik. Neuropsykiatri Dis Treat.�2014;10:1509 1522.[PMC gratis artikel]�[PubMed]
196. Tamatam A, Khanum F, Bawa AS. Genetiske biomarkører for depression.�Indiske J Hum Genet.�2012;18(1):20. [PMC gratis artikel]�[PubMed]
197. Yoshimura R, Nakamura J, Shinkai K, Ueda N. Klinisk respons på antidepressiv behandling og 3-methoxy-4-hydroxyphenylglycol niveauer: minigennemgang.�Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry.�2004;28(4):611�616.�[PubMed]
198. Pierscionek T, Adekunte O, Watson S, Ferrier N, Alabi A. Kortikosteroiders rolle i det antidepressive respons. ChronoPhys Ther. 2014;4:87 98.
199. Hage MP, Azar ST. Sammenhængen mellem skjoldbruskkirtelfunktion og depression. J Thyroid Res.�2012;2012:590648.�[PMC gratis artikel]�[PubMed]
200. Dunn EC, Brown RC, Dai Y, et al. Genetiske determinanter for depression: nylige fund og fremtidige retninger.�Harv Rev Psychiatry.�2015;23(1):1. [PMC gratis artikel]�[PubMed]
201. Yang CC, Hsu YL. En gennemgang af accelerometri-baserede bærbare bevægelsesdetektorer til overvågning af fysisk aktivitet.�Sensorer.�2010;10(8):7772�7788.�[PMC gratis artikel]�[PubMed]
Blekekemi:Alle smertesyndromer har en betændelsesprofil. En inflammatorisk profil kan variere fra person til person og kan også variere i en person på forskellige tidspunkter. Behandling af smertesyndrom er at forstå denne betændelsesprofil. Smertsyndrom behandles medicinsk, kirurgisk eller begge dele. Målet er at hæmme / undertrykke produktionen af inflammatoriske mediatorer. Og et vellykket resultat er et resultat, der resulterer i mindre betændelse og selvfølgelig mindre smerte.
Biokemi af smerte
mål:
Hvem er nøgleaktørerne
Hvad er de biokemiske mekanismer?
Hvad er konsekvenserne?
Inflammation anmeldelse:
centrale aktører
Hvorfor gør min skulder ondt? En gennemgang af det neuroanatomiske og biokemiske grundlag for skuldersmerter
ABSTRACT
Hvis en patient spørger `` hvorfor gør min skulder ondt? '' Vil samtalen hurtigt henvende sig til videnskabelig teori og undertiden ubegrundet formodning. Ofte bliver klinikeren opmærksom på grænserne for det videnskabelige grundlag for deres forklaring og viser, at vores forståelse af arten af skuldersmerter er ufuldstændig. Denne gennemgang tager en systematisk tilgang til at hjælpe med at besvare grundlæggende spørgsmål vedrørende skulderpine med henblik på at give indsigt i fremtidig forskning og nye metoder til behandling af skulderpine. Vi skal undersøge roller (1) de perifere receptorer, (2) perifer smertebehandling eller nociception , (3) rygmarven, (4) hjernen, (5) placeringen af receptorer i skulderen og (6) ) skulderens neurale anatomi. Vi overvejer også, hvordan disse faktorer kan bidrage til variationen i den kliniske præsentation, diagnosen og behandlingen af skuldersmerter. På denne måde tilstræber vi at give et overblik over komponenterne i det perifere smertepåvisningssystem og centrale smertebehandlingsmekanismer i skuldersmerter, der interagerer for at producere klinisk smerte.
INDLEDNING: EN MEGET KORT HISTORIE AF PINE SCIENCE ESSENTIAL FOR CLINICIANS
Arten af smerte har generelt været genstand for meget kontrovers i løbet af det sidste århundrede. I det 17. århundrede foreslog Descartes teori1, at smerteintensiteten var direkte relateret til mængden af tilknyttet vævsskade, og at smerter blev behandlet på en adskilt vej. Mange tidligere teorier påberåbte sig denne såkaldte dualist Descartianske filosofi, idet de så smerte som en konsekvens af stimuleringen af en specifik perifer smertereceptor i hjernen. I det 20. århundrede fulgte en videnskabelig kamp mellem to modsatte teorier, nemlig specificitetsteori og mønsterteori. Descartian specificitetsteorien ́ så smerte som en specifik separat modalitet af sensorisk input med sit eget apparat, mens mønsterteori følte at smerte skyldtes den intense stimulering af ikke-specifikke receptorer.2 I 1965 Wall og Melzack 3 gate teori om smerte gav bevis for en model, hvor smerteopfattelse blev moduleret af både sensorisk feedback og centralnervesystemet. Et andet stort fremskridt inden for smerte teori omkring samme tid oplevede opdagelsen af opioidernes specifikke virkningsmåde.4 Derefter har de seneste fremskridt inden for neuroimaging og molekylær medicin i vid udstrækning udvidet vores samlede forståelse af smerte.
Så hvordan hænger dette sammen med skuldersmerter?�Skulder smerter er et almindeligt klinisk problem, og en robust forståelse af den måde, hvorpå smerter behandles af kroppen, er afgørende for bedst at diagnosticere og behandle en patients smerte. Fremskridt i vores viden om smertebehandling lover at forklare uoverensstemmelsen mellem patologi og opfattelsen af smerte, de kan også hjælpe os med at forklare, hvorfor visse patienter ikke reagerer på visse behandlinger.
GRUNDLÆGGENDE BLOKER AF PAIN
Perifere sensoriske receptorer: mekanoreceptoren og nociceptoren
Der er adskillige typer af perifere sensoriske receptorer til stede i det humane muskuloskeletale system. 5 De kan klassificeres ud fra deres funktion (som mekanoreceptorer, termoreceptorer eller nociceptorer) eller morfologi (frie nerveender eller forskellige typer indkapslede receptorer) .5 De forskellige typer receptorer kan derefter yderligere underklasseres baseret på tilstedeværelsen af visse kemiske markører. Der er f.eks. Signifikante overlapninger mellem forskellige funktionelle receptorklasser
Behandling af perifere smerter: Nociception
Vævsskade involverer en række inflammatoriske mediatorer, der frigøres af beskadigede celler, herunder bradykinin, histamin, 5-hydroxytryptamin, ATP, nitrogenoxid og visse ioner (K + og H +). Aktivering af arachidonsyrevejen fører til produktion af prostaglandiner, thromboxaner og leukotriener. Cytokiner, herunder interleukiner og tumornekrosefaktor? Og neurotrofiner, såsom nervevækstfaktor (NGF), frigøres også og er tæt involveret i lettelsen af inflammation.15 Andre stoffer såsom excitatoriske aminosyrer (glutamat) og opioider ( endothelin-1) er også blevet impliceret i den akutte inflammatoriske respons.16 17 Nogle af disse midler kan direkte aktivere nociceptorer, mens andre medfører rekruttering af andre celler, som derefter frigiver yderligere facilitatoriske agenser.18 Denne lokale proces resulterer i øget respons af nociceptive neuroner til deres normale input og / eller rekruttering af et svar på normalt undertærskelinput kaldes perifer sensibilisering . Figur 1 opsummerer nogle af de involverede nøglemekanismer.
NGF og den transiente receptorpotentiale kationkanal-underfamilie V-medlem 1 (TRPV1) -receptor har et symbiotisk forhold, når det kommer til inflammation og nociceptorsensibilisering. Cytokiner produceret i betændt væv resulterer i en stigning i NGF-produktion. 19 NGF stimulerer frigivelsen af histamin og serotonin (5-HT3) af mastceller og sensibiliserer også nociceptorer og muligvis ændrer egenskaberne af A? fibre, således at en større andel bliver nociceptiv. TRPV1-receptoren er til stede i en subpopulation af primære afferente fibre og aktiveres af capsaicin, varme og protoner. TRPV1-receptoren syntetiseres i cellen af den afferente fiber og transporteres til både de perifere og centrale terminaler, hvor den bidrager til følsomheden af nociceptive afferenter. Betændelse resulterer i NGF-produktion perifert, som derefter binder til tyrosinkinasereceptor type 1-receptoren på nociceptorterminalerne, NGF transporteres derefter til cellelegemet, hvor det fører til en opregulering af TRPV1-transkription og følgelig øget nociceptor-følsomhed. 19 20 NGF og andre inflammatoriske mediatorer sensibiliserer også TRPV1 gennem en række forskellige sekundære messengerveje. Mange andre receptorer inklusive cholinerge receptorer, a-aminosmørsyre (GABA) receptorer og somatostatinreceptorer menes også at være involveret i perifer nociceptor-følsomhed.
Et stort antal inflammatoriske mediatorer er specifikt blevet impliceret i smerter i skulder og rotatormanchet.21 25 Mens nogle kemiske mediatorer direkte aktiverer nociceptorer, fører de fleste til ændringer i selve sensorisk neuron snarere end direkte at aktivere den. Disse ændringer kan være tidlige posttranslationelle eller forsinkede transkriptionsafhængige. Eksempler på førstnævnte er ændringer i TRPV1-receptoren eller i spændingsstyrede ionkanaler, der skyldes phosphorylering af membranbundne proteiner. Eksempler på sidstnævnte inkluderer den NGF-inducerede stigning i TRV1-kanalproduktion og den calciuminducerede aktivering af intracellulære transkriptionsfaktorer.
Molecular Mechanisms Of Nociception
Følelsen af smerte advarer os om reel eller forestående skade og udløser passende beskyttende reaktioner. Desværre overlever smerter ofte dets anvendelighed som et advarselssystem og bliver i stedet kronisk og svækkende. Denne overgang til en kronisk fase involverer ændringer i rygmarven og hjernen, men der er også bemærkelsesværdig modulering, hvor smertebeskeder initieres - på niveauet for den primære sensoriske neuron. Bestræbelser på at bestemme, hvordan disse neuroner registrerer smerteproducerende stimuli af termisk, mekanisk eller kemisk karakter, har afsløret nye signalmekanismer og bragt os tættere på forståelsen af de molekylære begivenheder, der letter overgange fra akut til vedvarende smerte.
Neocochemistry of Nociceptors
Glutamat er den overvejende excitatoriske neurotransmitter i alle nociceptorer. Histokemiske undersøgelser af voksen DRG afslører dog to brede klasser af ikke-myelinerede C-fibre.
Kemiske transducere for at gøre smerten værre
Som beskrevet ovenfor øger skaden vores smerteoplevelse ved at øge følsomheden af nociceptorer til både termiske og mekaniske stimuli. Dette fænomen resulterer dels af produktion og frigivelse af kemiske mediatorer fra den primære sensoriske terminal og fra ikke-neurale celler (fx fibroblaster, mastceller, neutrofiler og blodplader) i miljøet 36 (Fig. 3). Nogle komponenter i den inflammatoriske suppe (for eksempel protoner, ATP, serotonin eller lipider) kan ændre neuronal excitabilitet direkte ved at interagere med ionkanaler på nociceptoroverfladen, mens andre (for eksempel bradykinin og NGF) binder til metabotrope receptorer og formidle deres virkninger gennem anden-messenger signalering cascades11. Der er gjort betydelige fremskridt med forståelsen af biokemiske grundlag for sådanne modulerende mekanismer.
Ekstracellulære protoner og vævsacidose
Lokal vævsacidose er et kendetegnende fysiologisk respons på skade, og graden af forbundet smerte eller ubehag er godt korreleret med størrelsen af forsuring37. Anvendelse af syre (pH 5) til huden frembringer vedvarende udledninger i en tredjedel eller flere af polymodale nociceptorer, som inderverer det modtagelige felt 20.
Cellular & Molecular Mechanisms of Pain
Abstrakt
Nervesystemet registrerer og fortolker en bred vifte af termiske og mekaniske stimuli samt miljømæssige og endogene kemiske irritationsmidler. Når de er intense, frembringer disse stimuli akut smerte, og i forbindelse med vedvarende skade udviser både perifere og centrale nervesystemets komponenter i smerteoverførselsvejen stor plasticitet, forstærker smertesignaler og producerer overfølsomhed. Når plasticitet letter beskyttelsesreflekser, kan det være gavnligt, men når ændringerne vedvarer, kan der opstå kronisk smerte. Genetiske, elektrofysiologiske og farmakologiske undersøgelser belyser de molekylære mekanismer, der ligger til grund for detektering, kodning og modulation af skadelige stimuli, som genererer smerte.
Introduktion: Akut versus vedvarende smerte
Figur 5. Spinal Cord (Central) Sensibilisering
Glutamat / NMDA-receptor-medieret sensibilisering.� Efter intens stimulering eller vedvarende skade, aktiveret C og A? nociceptorer frigiver en række neurotransmittere, herunder dlutamat, substans P, calcitoningenrelateret peptid (CGRP) og ATP, på outputneuroner i lamina I af det overfladiske dorsale horn (rødt). Som en konsekvens heraf kan normalt tavse NMDA-glutamatreceptorer placeret i den postsynaptiske neuron nu signalere, øge intracellulært calcium og aktivere en lang række calciumafhængige signalveje og sekundære budbringere, herunder mitogenaktiveret proteinkinase (MAPK), proteinkinase C (PKC) proteinkinase A (PKA) og Src. Denne kaskade af begivenheder vil øge excitabiliteten af outputneuronen og lette overførslen af smertemeddelelser til hjernen.
Mangel på hæmninger.�Under normale omstændigheder frigiver hæmmende interneuroner (blå) kontinuerligt GABA og/eller glycin (Gly) for at mindske excitabiliteten af lamina I outputneuroner og modulere smertetransmission (hæmmende tonus). Men i tilfælde af skade kan denne hæmning gå tabt, hvilket resulterer i hyperalgesi. Derudover kan disinhibering muliggøre ikke-nociceptiv myeliniseret A? primære afferenter til at engagere smertetransmissionskredsløbet, således at normalt uskadelige stimuli nu opfattes som smertefulde. Dette sker til dels gennem desinhiberingen af excitatorisk PKC? udtrykker interneuroner i indre lamina II.
Mikrogial aktivering.�Perifer nerveskade fremmer frigivelse af ATP og kemokin fractalkin, der vil stimulere mikrogliaceller. Især resulterer aktivering af purinerge, CX3CR1 og Toll-lignende receptorer på mikroglia (lilla) i frigivelsen af hjerneafledt neurotrofisk faktor (BDNF), som gennem aktivering af TrkB-receptorer udtrykt af lamina I outputneuroner fremmer øget excitabilitet og øget smerte som reaktion på både skadelig og uskadelig stimulering (det vil sige hyperalgesi og allodyni). Aktiverede mikroglia frigiver også et væld af cytokiner, såsom tumornekrosefaktor ? (TNF?), interleukin-1? og 6 (IL-1a, IL-6) og andre faktorer, der bidrager til central sensibilisering.
Den kemiske miljø af inflammation
Perifer sensibilisering er mere almindeligt resultat af inflammationsassocierede ændringer i nervefiberens kemiske miljø (McMahon et al., 2008). Således ledsages vævsskade ofte af akkumulering af endogene faktorer frigivet fra aktiverede nociceptorer eller ikke-neurale celler, der opholder sig i eller infiltrerer i det skadede område (herunder mastceller, basofiler, blodplader, makrofager, neutrofiler, endotelceller, keratinocytter og fibroblaster). Kollektivt. disse faktorer, der betegnes som den 'inflammatoriske suppe', repræsenterer en bred vifte af signalmolekyler, herunder neurotransmittere, peptider (stof P, CGRP, bradykinin), eicosinoider og beslægtede lipider (prostaglandiner, thromboxaner, leukotriener, endocannabinoider), neurotrofiner, cytokiner og kemokiner såvel som ekstracellulære proteaser og protoner. Bemærkelsesværdigt udtrykker nociceptorer en eller flere celleoverfladereceptorer, der er i stand til at genkende og reagere på hver af disse proinflammatoriske eller pro-algesiske midler (figur 4). Sådanne interaktioner forbedrer nervefiberens spænding og øger dermed dens følsomhed over for temperatur eller berøring.
Utvivlsomt er den mest almindelige tilgang til reduktion af inflammatorisk smerte inhibering af syntese eller akkumulering af komponenter i den inflammatoriske suppe. Dette er bedst eksemplificeret ved ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler, såsom aspirin eller ibuprofen, som reducerer inflammatorisk smerte og hyperalgesi ved at hæmme cyclooxygenaser (Cox-1 og Cox-2) involveret i prostaglandinsyntese. En anden tilgang er at blokere virkningerne af inflammatoriske midler ved nociceptoren. Her fremhæver vi eksempler, der giver nyt indblik i cellulære mekanismer for perifert sensibilisering, eller som danner basis for nye terapeutiske strategier til behandling af inflammatorisk smerte.
NGF er måske bedst kendt for sin rolle som en neurotrof faktor, der er nødvendig for overlevelse og udvikling af sensoriske neuroner under embryogenese, men hos voksne produceres NGF også i vævsskade og udgør en vigtig bestanddel af den inflammatoriske suppe (Ritner et al., 2009). Blandt de mange cellulære mål virker NGF direkte på peptidergiske C-fibernociceptorer, som udtrykker højaffinitets-NGF-receptor tyrosinkinasen, TrkA, såvel som den lave affinitets neurotrofinreceptor, p75 (Chao, 2003, Snider og McMahon, 1998). NGF producerer dyb overfølsomhed over for varme og mekaniske stimuli gennem to midlertidigt adskilte mekanismer. I begyndelsen aktiverer en NGF-TrkA-interaktion nedstrøms signalveje, herunder phospholipase C (PLC), mitogenaktiveret proteinkinase (MAPK) og phosphoinositid 3-kinase (PI3K). Dette resulterer i funktionel potensiering af målproteiner ved den perifere nociceptorterminal, især TRPV1, hvilket fører til en hurtig ændring i cellulær og adfærdsmæssig varmefølsomhed (Chuang et al., 2001).
Uafhængigt af deres pro-nociceptive mekanismer er interferering med neurotrofin- eller cytokinsignalering blevet en vigtig strategi til at kontrollere inflammatorisk sygdom eller resulterende smerte. Hovedtilgangen involverer blokering af NGF eller TNF-? virkning med et neutraliserende antistof. I tilfælde af TNF-a har dette været bemærkelsesværdigt effektivt i behandlingen af adskillige autoimmune sygdomme, herunder leddegigt, hvilket fører til dramatisk reduktion i både vævsdestruktion og ledsagende hyperalgesi (Atzeni et al., 2005). Fordi hovedvirkningerne af NGF på den voksne nociceptor forekommer i forbindelse med inflammation, er fordelen ved denne tilgang, at hyperalgesi vil falde uden at påvirke normal smerteopfattelse. Faktisk er anti-NGF-antistoffer i øjeblikket i kliniske forsøg til behandling af inflammatoriske smertesyndromer (Hefti et al., 2006).
Glutamat / NMDA-receptor-medieret sensibilisering
Akut smerte signaleres ved frigivelse af glutamat fra de centrale terminaler af nociceptorer, der genererer excitatoriske postsynaptiske strømme (EPSC'er) i andenordens dorsale hornneuroner. Dette sker primært ved aktivering af postsynaptiske AMPA- og kainat-subtyper af ionotrope glutamatreceptorer. Summation af sub-threshold-EPSC'er i den postsynaptiske neuron vil i sidste ende resultere i et actionpotentialeafbrænding og transmission af smertebeskeden til højere ordensneuroner.
Andre undersøgelser tyder på, at ændringer i projektionsnernen i sig selv bidrager til den uhæmmende proces. For eksempel nedbryder perifere nerveskader K + - Cl-co-transportøren KCC2, som er afgørende for at opretholde normale K + og Cl-gradienter over plasmamembranen (Coull et al., 2003). Nedregulerende KCC2, som udtrykkes i projektionsnekroner, resulterer i et skift i Cl-gradienten, således at aktivering af GABA-A-receptorer depolariseres, snarere end at hyperpolarisere lamina I-projektionsneuronerne. Dette vil igen forbedre excitabiliteten og øge smerteoverførslen. Faktisk inducerer farmakologisk blokade eller siRNA-medieret downregulering af KCC2 i rotten mekanisk allodyni.
Del Ebook
kilder:
Hvorfor gør min skulder ondt? En gennemgang af det neuroanatomiske og biokemiske grundlag for skulder smerte
Benjamin John Floyd Dean, Stephen Edward Gwilym, Andrew Jonathan Carr
Cellulære og molekylære mekanismer af smerte
Allan I. Basbaum1, Diana M. Bautista2, Gre? Gory Scherrer1 og David Julius3
1Department of Anatomy, University of California, San Francisco 94158
2Department of Molecular and Cell Biology, University of California, Berkeley CA 94720 3Department of Physiology, University of California, San Francisco 94158
Molekylære mekanismer af nociception
David Julius * & Allan I. Basbaum
*Afdelingen for cellulær og molekylær farmakologi, og afdelingen for anatomi og fysiologi og WM Keck Foundation Center for Integrative Neuroscience, University of California San Francisco, San Francisco, Californien 94143, USA (e-mail: julius@socrates.ucsf.edu)
Smerte Angst Depression�Alle har oplevet smerte, men der er dem med depression, angst eller begge dele. Kombiner dette med smerte, og det kan blive ret intenst og svært at behandle. Mennesker, der lider af depression, angst eller begge dele, har en tendens til at opleve svær og langvarig smerte mere end andre mennesker.
Vejen angst, depression og smerter overlapper hinanden ses ved kroniske og ved nogle invaliderende smertesyndromer, dvs. lænderygsmerter, hovedpine, nervesmerter og fibromyalgi. Psykiatriske lidelser bidrager til smerteintensiteten og øger også risikoen for invaliditet.
Depression:A (major depressiv lidelse eller klinisk depression) er en almindelig, men alvorlig stemningsforstyrrelse. Det forårsager alvorlige symptomer, der påvirker, hvordan en person føler, tænker og hvordan den håndterer daglige aktiviteter, dvs. at sove, spise og arbejde. For at blive diagnosticeret med depression skal symptomerne være til stede i mindst to uger.
Vedvarende trist, ængstelig eller 'let' humør.
Følelser af håbløshed, pessimistisk.
Irritabilitet.
Følelser af skyld, værdiløshed eller hjælpeløshed.
Tab af interesse eller fornøjelse i aktiviteter.
Mindsket energi eller træthed.
Flytter eller taler langsomt.
Føler mig rastløs og har problemer med at sidde stille.
Vanskeligheder koncentrere, huske eller træffe beslutninger.
Sværhedsvanskeligheder, opvågnen tidligt om morgenen og sovende.
Appetit og vægtændringer.
Tanker om død eller selvmord & eller selvmordsforsøg.
Hæv eller smerter, hovedpine, kramper eller fordøjelsesproblemer uden en klar fysisk årsag og / eller som ikke lette behandlingen.
Ikke alle, der er deprimerede, oplever hvert eneste symptom. Nogle oplever kun få symptomer, mens andre kan opleve flere. Adskillige vedvarende symptomer ud over dårligt humør er�påkrævet�til en diagnose af svær depression. Sværhedsgraden og hyppigheden af symptomer sammen med varigheden vil variere afhængigt af den enkelte og deres særlige sygdom. Symptomerne kan også variere afhængigt af sygdommens stadium.
SMERTE ANGST DEPRESSION
mål:
Hvad er forholdet?
Hvad er neurofysiologien bag det?
Hvad er de centrale konsekvenser?
Hjerneændringer i smerte
Figur 1 Hjernebaner, regioner og netværk involveret i akutte og kroniske smerter
Davis, KD et al. (2017) Hjernebilleddiagnostiske tests for kroniske smerter: medicinske, juridiske og etiske spørgsmål og anbefalinger Nat. Rev. Neurol. doi:10.1038/nrneurol.2017.122
SMERTE, ANGST OG DEPRESSION
konklusion:
Smerter, især kroniske, er forbundet med depression og angst
De fysiologiske mekanismer, der fører til angst og depression, kan være af multifaktoriel natur
Smerter forårsager ændringer i hjernen struktur og funktion
Denne ændring i struktur og funktion kan ændre hjernens evne til at modulere smerte samt kontrollere humør.
Del gratis ebook
IFM's Find A Practitioner-værktøj er det største henvisningsnetværk inden for Functional Medicine, skabt for at hjælpe patienter med at finde Functional Medicine-praktikere overalt i verden. IFM Certified Practitioners er anført først i søgeresultaterne på grund af deres omfattende uddannelse i Functional Medicine