Faste og kræft: molekylære mekanismer og klinisk anvendelse

Alessio Nencioni, Irene Caffa, Salvatore Cortellino , Valter D. Longo

Abstract | Kræftcellernes sårbarhed over for næringsnedsættelse og deres afhængighed af specifikke metabolitter er fremkaldende kendetegn for kræft. Faste eller faste efterligningsdier (FMD'er) fører til store ændringer i vækstfaktorer og i metabolitteniveauer, der skaber miljøer, der kan reducere cancercellernes evne til at tilpasse sig og overleve og dermed forbedre virkningerne af kræftbehandlinger. Hertil kommer, at fastende eller MKD'er øger resistens mod kemoterapi i normale, men ikke kræftceller og fremmer regenerering i normale væv, hvilket kan bidrage til at forhindre skadelige og potentielt livstruende bivirkninger af behandlinger. Mens fasting tåleligt ikke tolereres af patienter, viser både dyre- og kliniske undersøgelser, at cyklusser med kalorier med lavt kalorieindhold er mulige og generelt sikre. Flere kliniske forsøg, der evaluerer virkningen af ​​fastende eller MKD'er på behandlingsfremkaldende bivirkninger og på effektresultater pågår. Vi foreslår, at kombinationen af ​​MKS med kemoterapi, immunterapi eller andre behandlinger repræsenterer en potentielt lovende strategi for at øge behandlingseffektiviteten, forhindre modstandsopkøb og reducere bivirkninger.

Kost- og livsstilsrelaterede faktorer er nøgledeterminanter for risikoen for at udvikle kræft, hvor visse kræftformer er mere afhængige af kostvaner end andre1�9. I overensstemmelse med denne opfattelse vurderes fedme at tegne sig for 14% til 20% af alle kræftrelaterede dødeligheder i United Stater7, der fører til retningslinjer for ernæring og fysisk aktivitet for at reducere risikoen for udvikling cancer6. Derudover er der i stigende grad interesse for muligheden for, at kræftceller, men ikke normale væv, adlyder anti-vækstsignaler (på grund af onkogene mutationer) 10 og deres manglende evne til korrekt at tilpasse sig faste forhold11,12. visse kaloriebegrænsede diæter kunne også blive en integreret del af kræftforebyggelse og måske kræftbehandling som et middel til at øge effektiviteten og tolerabiliteten af ​​kræftmidler11 13.

Selv om vi i det seneste årti har oplevet hidtil usete ændringer og bemærkelsesværdige fremskridt inden for kræftbehandling14,15, er der fortsat et afgørende behov for mere effektiv og muligvis kurative tilgange forum tumorer men også og lige så vigtigt for strategier til at reducere bivirkningerne af kræftbehandlinger15,16. Spørgsmålet om behandlingsfremkaldende bivirkninger (TEAE'er) er en af ​​nøglehindrene i medicinsk onkologi15,16. Faktisk oplever mange patienter med kræft akutte og / eller langsigtede bivirkninger af kræftbehandlinger, som kan kræve indlæggelse og aggressive behandlinger (såsom antibiotika, hæmatopoietisk vækstfaktorer , blodtransfusioner) og påvirker deres livskvalitet dybt (f.eks. chemotherapyinduced perifer neuropati) 16. Således er effektive toksicitetsreducerende strategier berettiget og forventes at have stor medicinsk, samfundsmæssig og økonomisk indvirkning15,16.

Fastgørende styrker sunde celler til at komme ind i en langsom division og stærkt beskyttet tilstand, som beskytter dem mod toksiske fornærmelser stammer fra cancer mod cancer, mens de sensibiliserer forskellige typer cancerceller til disse terapeutiske midler11,12,17. Denne opdagelse indebærer, at en enkelt diætindgreb potentielt kan hjælpe med at behandle forskellige og lige vigtige aspekter af kræftterapi.

I denne udtalelse artikel diskuteres den biologiske begrundelse for at bruge fastende eller fastende efterligning af diæt (FMD'er) for at stoppe TEAE'er, men også for at forebygge og behandle kræft. Vi illustrerer også forsigtigheden af ​​denne eksperimentelle tilgang18,19 og de offentliggjorte og igangværende kliniske undersøgelser, hvor fasting eller MKS er blevet anvendt til patienter med kræft.

Systemisk & Cellular Fasting Response

Fastgørende fører til ændringer i aktiviteten af ​​mange metaboliske veje forbundet med omskifteren til en tilstand, der er i stand til at generere energi og metabolitter ved anvendelse af carbonkilder, som primært frigives fra fedtvæv og delvist fra muskler. Ændringerne i niveauet af cirkulerende hormoner og metabolitter oversætter til en reduktion i celledeling og metabolisk aktivitet af normale celler og i sidste ende beskytte dem mod kemoterapeutiske fornærmelser11,12. Kræftceller kan ved at overholde de antivoksordrer, der dikteres af disse sultningsbetingelser, have modsat svar fra normale celler og derfor blive følsomme over for kemoterapi og andre kræftbehandlinger.

Systemisk respons til fastgørelse

Svaret på fastning er delvis orkestreret af de cirkulerende niveauer af glucose, insulin, glucagon, væksthormon (GH), IGF1, glucocorticoider , adrenalin. I en indledende postabsorberende fase, som typisk varer 6 24 timer, begynder insulinniveauerne at falde, og glukagonniveauerne stiger, hvilket fremmer nedbrydningen af ​​leverglykogenlagre (som er opbrugt efter ca. 24 timer) og den deraf følgende frigivelse af glukose til energi.

Glucagon og lave niveauer af insulin stimulerer også nedbrydningen af ​​triglycerider (som for det meste opbevares i fedtvæv) til glycerol og frie fedtsyrer. Under faste bruger de fleste væv fedtsyrer til energi, mens hjernen er afhængig af glukose og ketonlegemer produceret af hepatocytter (ketonlegemer kan produceres ud fra acetyl-CoA genereret fra fedtsyre-o-oxidering eller fra ketogene aminosyrer). I den ketogene fase af faste når ketonlegemer koncentrationer i millimolærområdet, typisk startende efter 2-3 dage fra begyndelsen af ​​fasten. Sammen med fedtafledt glycerol og aminosyrer brænder ketonlegemer glukoneogenese, som opretholder glukoseniveauer i en koncentration på ca. 4 mM (70 mg pr. Dl), som for det meste bruges af hjernen.

Glucocorticoider og adrenalin bidrager også til at rette de metaboliske tilpasninger til fastende, hjælper med at opretholde blodsukker og stimulere lipolyse20,21. Selv om fasting i det mindste midlertidigt kan øge GH-niveauerne (for at øge glukoneogenese og lipolyse og for at mindske perifer glukoseoptagelse) fastgøres fastning af IGF1-niveauer. Desuden er IGF1-biologisk aktivitet under fastende betingelser delvis forhindret ved en stigning i niveauerne af insulinlignende vækstfaktorbindende protein 1 (IGFBP1), som binder til cirkulerende IGF1 og forhindrer dets interaktion med den tilsvarende celleoverfladereceptor22.

Endelig nedsætter fasting niveauerne af cirkulerende leptin, et hormon, der overvejende fremstilles af adipocytter, der hæmmer sult, samtidig med at niveauerne af adiponectin øges, hvilket øger fedtsyreafbrydelsen23,24. Således er kendetegnene ved pattedyrsystemet systemisk reaktion på fastning lavt indhold af glucose og insulin, høje niveauer af glucagon og ketonlegemer, lave niveauer af IGF1 og leptin og høje niveauer af adiponektin.

Cellular Response to Fasting

Svaret fra sunde celler på faste er evolutionært bevaret og giver cellebeskyttelse, og i det mindste i modelorganismer har det vist sig at øge levetiden og sundhedspan12,22,25 31. IGF1 signalering kaskade er en nøgle signalering sti involveret i formidling af virkningerne af faste på celleniveau. Under normal ernæring øger proteinforbrug og øgede niveauer af aminosyrer IGF1-niveauer og stimulerer AKT- og mTOR-aktivitet, hvorved proteinsyntese øges. Omvendt, under faste falder IGF1-niveauer og nedstrøms signalering, hvilket reducerer AKT-medieret inhibering af FOXO-transkriptionsfaktorer hos pattedyr og tillader disse transkriptionsfaktorer at transaktivere gener, hvilket fører til aktivering af enzymer såsom hæmoxygenase 1 (HO1), superoxiddismutase ( SOD) og katalase med antioxidantaktiviteter og beskyttende effekter32 34. Høje glukoseniveauer stimulerer proteinkinase A (PKA) signalering, som negativt regulerer master-energisensoren AMP-aktiveret proteinkinase (AMPK) 35, som igen forhindrer ekspression af stressmodstandstransskriptionsfaktoren tidlig vækstresponsprotein 1 (EGR1) (Msn2 og / eller Msn4 i gær) 26,36 .

Fastende og den resulterende glukosebegrænsning hæmmer PKA-aktivitet, øger AMPK-aktivitet og aktiverer EGR1 og opnår derved cellebeskyttende virkninger, inklusive dem i myokardiet22,25,26. Endelig har faste og mund- og klovesyge (se nedenfor for deres sammensætning) også evnen til at fremme regenerative effekter (boks 1) ved hjælp af molekylære mekanismer, hvoraf nogle er impliceret i kræft, såsom øget autofagi eller induktion af sirtuinaktivitet22,37 49 .

Kosttilgange i kræftmdk

Kosttilgange baseret på faste, der er blevet undersøgt mere omfattende inden for onkologi, både præklinisk og klinisk, inkluderer vandfasting (afholdenhed fra al mad og drikke undtagen vand) og MKS11,12,17,25,26,50 60 (tabel 1). Foreløbige kliniske data indikerer, at der kan kræves en faste på mindst 48 timer for at opnå klinisk meningsfulde effekter i onkologi, såsom at forhindre kemoterapi-induceret DNA-beskadigelse af sunde væv og hjælpe med at opretholde patient livskvalitet under kemoterapi52,53,61.

Imidlertid nægter de fleste patienter eller har vanskeligheder med at afslutte vandfasting, og de potentielle risici ved den udvidede kalorie- og mikronæringsmangel er forbundet med det er vanskelige at retfærdiggøre. MKS er medicinsk designede diætregimer, der er meget lave i kalorier (dvs. mellem 300 og 1,100 kcal pr. Dag), sukker og proteiner, der genskaber mange af virkningerne af kun vand, men med bedre patientoverholdelse og reduceret ernæringsmæssig risiko22,61,62, 3. Under en MKS modtager patienter typisk ubegrænsede mængder vand, små, standardiserede portioner af vegetabilske bouillon, supper, juice, nøddestænger og urtete samt tilskud af mikronæringsstoffer. I en klinisk undersøgelse af 5 månedlige cyklusser af en 1-dages mund- og klovsyge hos generelt raske forsøgspersoner blev kosten veltolereret og reduceret bagagerum og total kropsfedt, blodtryk og IGF62 niveauer3. I tidligere og igangværende onkologiske kliniske forsøg er faste eller mund- og klovsyge typisk administreret hver 4. uge, for eksempel i kombination med kemoterapiregimer, og deres varighed har ligget mellem 1 og 5 dage52,53,58,61,63 68 . Vigtigere er, at der ikke blev rapporteret om alvorlige bivirkninger (niveau G3 eller derover i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events) i disse undersøgelser52,53,58,61.

Ketogene kostvaner

Ketogene diæter (KD'er) er diætregimer, der har normalt kalorieindhold, højt fedtindhold og lavt kulhydratindhold69,70. I en klassisk KD er forholdet mellem vægten af ​​fedt og den kombinerede vægt af kulhydrat og protein 4: 1. Bemærk, at mund- og klovesyge også er ketogen, fordi de har et højt fedtindhold og har evnen til at inducere betydelige stigninger (0.5 mmol pr. Liter) i niveauerne af cirkulerende ketonlegemer. Hos mennesker kan en KD også reducere IGF1- og insulinniveauer (med mere end 20% fra baselineværdier), selvom disse effekter er påvirket af niveauerne og typerne af kulhydrater og protein i kosten71. KD'er kan reducere blodsukkerniveauet, men de forbliver normalt inden for det normale interval (dvs.> 4.4 mmol per liter) 71.

Især kan KD'er være effektive til at forhindre den stigning i glukose og insulin, der typisk opstår som reaktion på PI3K-hæmmere, hvilket blev foreslået for at begrænse deres effektivitet72. Traditionelt er KD'er blevet brugt til behandling af ildfast epilepsi, især hos børn69. I musemodeller inducerer KD'er effekter mod kræft, især i glioblastoma70,72 86. Kliniske undersøgelser indikerer, at KD'er sandsynligvis ikke har nogen væsentlig terapeutisk aktivitet, når de anvendes som enkeltmidler hos patienter med kræft, og antyder, at potentielle fordele ved disse diæter bør søges i kombination med andre tilgange, såsom kemoterapi, strålebehandling, antiangiogene behandlinger, PI3K-hæmmere , FMDs72,73.

KD'er blev rapporteret at have neurobeskyttende virkninger i perifere nerver og i hippocampus87,88. Det er imidlertid stadig at fastslå, om KD'er også har proregenerative effekter svarende til faste eller MKS (boks 1), og om KD'er også kan bruges til at beskytte levende pattedyr mod toksiciteten ved kemoterapi. Især synes de regenerative virkninger af faste eller mund- og klovsyge at være maksimeret ved skift fra sult-respons-tilstand, som involverer nedbrydning af cellulære komponenter og død af mange celler og genfodringsperioden, hvor celler og væv gennemgår genopbygning22. Fordi KD'er ikke tvinger indtræden i en sulttilstand, ikke fremmer en større nedbrydning af intracellulære komponenter og væv og ikke inkluderer en genindføringsperiode, er det usandsynligt, at de forårsager den type koordineret regenerering, der observeres under mund- og klovsygeindfrielse.

Kaloriebegrænsning

Mens kronisk kaloriebegrænsning (CR) og diæter, der mangler specifikke aminosyrer, er meget forskellige fra periodisk faste, deler de med faste og mund- og klovsyge en mere eller mindre selektiv begrænsning af næringsstoffer, og de har kræfteffekter81,89 112. CR involverer typisk en kronisk reduktion på 20% i energiindtag fra det normale kalorieindtag, der gør det muligt for en person at opretholde en normal vægt30. Det er meget effektivt til at reducere kardiovaskulære risikofaktorer og kræftforekomst i modelorganismer, herunder primater 113,114.

Imidlertid kan CR forårsage bivirkninger, såsom ændringer i fysisk udseende, øget koldfølsomhed, nedsat styrke, menstruations uregelmæssigheder, infertilitet, tab af libido, osteoporose, langsommere sårheling, madbesættelse, irritabilitet og depression. Hos patienter med kræft er der væsentlige bekymringer for, at det kan forværre underernæring, og at det uundgåeligt vil medføre overdreven tab af magert kropsmasse18,113 116. CR reducerer fastende blodsukkerniveauer, skønt de forbliver inden for det normale interval114. Hos mennesker påvirker kronisk CR ikke IGF1-niveauer, medmindre der også implementeres en moderat proteinrestriktion117.

Undersøgelser viser, at CR ved at reducere mTORC1-signalering i Paneth-celler, forstærker CR deres stamcellefunktion, og at den også beskytter reserve-intestinale stamceller fra DNA damage118,119, men det er ikke kendt, om proregenerative effekter i andre organer også fremkaldes af CR. De foreliggende data tyder således på, at fastende og FMD'er skaber en metabolisk, regenerativ og beskyttende profil, der er tydelig og sandsynligvis mere potent end den, der fremkaldes af en KD eller CR.

Faste og mund- og klovsyge i terapi: Effekter på hormon- og metabolitniveauer

Mange af ændringerne i niveauerne af cirkulerende hormoner og metabolitter, der typisk observeres som reaktion på fastende, har evnen til at udøve antitumorvirkninger (det vil sige reducerede niveauer af glucose, IGF1, insulin og leptin og forhøjede niveauer af adiponectin) 23,120,121 og / eller at give beskyttelse af sunde væv fra bivirkninger (det vil sige reducerede niveauer af IGF1 og glucose). Fordi ketonlegemer kan hæmme histon-deacetylaser (HDAC'er), kan den fastende inducerede stigning af ketonlegemer hjælpe med at bremse tumorvækst og fremme differentiering gennem epigenetiske mekanismer122.

Imidlertid har det vist sig, at ketonlegemsacetoacetat fremskynder væksten af ​​visse tumorer, såsom melanomer med muteret BRAF123, i stedet for at reducere væksten. De ændringer, for hvilke der er den stærkeste evidens for en rolle i de gavnlige virkninger af faste og mund- og klovsyge mod kræft, er reduktionen i niveauerne af IGF1 og glukose. På molekylært niveau reducerer faste eller en mund- og klovesyge intracellulær signaleringskaskader inklusive IGF1R AKT mTOR S6K og cAMP PKA-signalering, øger autofagi, hjælper normale celler med at modstå stress og fremmer anticancerimmunitet

Differential Stress Resistance: Øget kemoterapi Tolerance

Nogle gær-onkogene orthologer, såsom Ras og Sch9 (funktionel orthologue af pattedyr S6K), er i stand til at reducere stressmodstanden i modelorganismer 27,28. Derudover forekommer mutationer, som aktiverer IGF1R, RAS, PI3KCA eller AKT, eller som inaktiverer PTEN, i de fleste af humane kræftformer10. Sammen førte dette til hypotesen om, at sult ville forårsage modsatte virkninger i kræft i forhold til normale celler med hensyn til deres evne til at modstå celle stressorer, herunder kemoterapeutiske midler. Med andre ord kan sult føre til en differentieret stress-resistens (DSR) mellem normale og cancerceller.

Ifølge DSR-hypotesen reagerer normale celler på sult ved at nedregulere proliferationsassocieret og ribosombiogenese og / eller samlingsgener, som tvinger celler til at gå ind i en selvvedligeholdelsestilstand og beskytter dem mod skader forårsaget af kemoterapi, strålebehandling og andre toksiske stoffer. I modsætning hertil forhindres denne selvvedligeholdelsestilstand i kræftceller gennem onkogene ændringer, som forårsager konstitutiv hæmning af stressresponsveje12 (fig. 1). I overensstemmelse med DSR-modellen, kortvarig sult eller sletning af proto-onkogen homologer (det vil sige Sch9 eller både Sch9 og Ras2) øget beskyttelsen af ​​Saccharomyces cerevisiae mod oxidativ stress eller kemoterapeutisk medicin med op til 100-fold sammenlignet med gærceller, der udtrykker den konstitutivt aktive onkogen modstykke Ras2val19.

Lignende resultater blev opnået i pattedyrceller: eksponering for lavglucosemediebeskyttede primære musglia celler mod toksicitet fra hydrogenperoxid eller cyclophosphamid (en prooxidant kemoterapeutisk), men beskytter ikke mus, rotte og humant gliom og neuroblastomcancercellelinier. I overensstemmelse med disse observationer, en 2-dag fastende øgede effektivt overlevelsen af ​​mus behandlet med højdosis etoposid sammenlignet med ikke-fastede mus og øget neuroblastomens overlevelse allograftbearing mus sammenlignet med ikke-fastet tumorbærende mus12.

Efterfølgende undersøgelser viste, at reduceret IGF1-signalering som reaktion på faste beskytter primær glia og neuroner, men ikke gliom- og neuroblastomceller, mod cyclophosphamid og fra pro-oxidative forbindelser og beskytter embryonale fibroblaster fra mus fra doxorubicin29. Lever-IGF1-mangelfuld (LID) mus, transgene dyr med en betinget lever-Igf1-gen-sletning, der udviser en 70% reduktion i cirkulerende IGF80-niveauer (niveauer svarende til dem, der opnås ved 1 timers faste i mus) 72, blev beskyttet mod tre ud af fire testede kemoterapi-lægemidler, herunder doxorubicin.

Histologiundersøgelser viste tegn på doxorubicin-induceret hjertemyopati hos kun doxorubicin-behandlede kontrolmus, men ikke hos LID-mus. I eksperimenter med melanombærende dyr behandlet med doxorubicin blev der ikke observeret nogen forskel med hensyn til sygdomsprogression mellem kontrol og LID-mus, hvilket indikerer, at kræftceller ikke blev beskyttet mod kemoterapi ved reducerede IGF1-niveauer. Alligevel udviste tumorbærende LID-mus en bemærkelsesværdig overlevelsesfordel sammenlignet med kontroldyrene på grund af deres evne til at modstå doxorubicintoksicitet29. Samlet set bekræftede disse resultater således, at IGF1-nedregulering er en nøglemekanisme, ved hvilken faste øger kemoterapi-tolerabilitet.

Både dexamethason og mTOR-hæmmere anvendes bredt til kræftbehandling, enten på grund af deres virkning som anti-emetik og anti-allergiske midler (det vil sige kortikosteroider) eller for deres antitumor egenskaber (det vil sige kortikosteroider og mTOR-hæmmere). Imidlertid er en af ​​deres primære og hyppigt dosisbegrænsende bivirkninger hyperglykæmi. I overensstemmelse med forestillingen om, at forhøjet glukose cAMP PKA signalering reducerer resistens mod toksicitet af kemoterapeutiske lægemidler12,26,126, begge dexamethason , rapamycin øger toksiciteten af ​​doxorubicin i musekardiomyocytter og mus26. Interessant var det muligt at reversere sådan toksicitet ved at reducere cirkulerende glukoseniveauer gennem enten fastende eller insulininjektioner26.

Disse interventioner reducerer PKA-aktivitet, mens de øger AMPK-aktiviteten og derved aktiverer EGR1, hvilket indikerer, at cAMP PKA-signalering medierer fastende-induceret DSR via EGR1 (ref. 26). EGR1 fremmer også ekspressionen af ​​kardiobeskyttende peptider, såsom det atrielle natriuretiske peptid (ANP) og B-typen natriuretisk peptid (BNP) i hjertevæv, hvilket bidrager til modstanden mod doxorubicin. Desuden kan faste og / eller mund- og klovesyge beskytte mus mod doxorubicin-induceret kardiomyopati ved at øge autofagi, hvilket kan fremme cellulær sundhed ved at reducere ROS-produktion (reaktiv ilt) ved eliminering af dysfunktionelle mitokondrier og ved fjernelse af toksiske aggregater.

Ud over at reducere kemoterapiinduceret toksicitet i celler og øge overlevelsen af ​​kemoterapibehandlede mus, inducerer cyklusser med fastende knoglemarvsregenerering og forhindrer immunsuppression forårsaget af cyclophosphamid på en PKA-relateret og IGF1-relateret måde25. Således indikerer overbevisende prækliniske resultater potentialet for faste og mund- og klovsyge for at øge kemoterapi-tolerabilitet og for at undgå større bivirkninger. Da de indledende kliniske data understøtter dette potentiale, bygger disse prækliniske studier en stærk begrundelse for evaluering af mund- og klovsyge i randomiserede kliniske forsøg med TEAE'er som det primære slutpunkt.

Differentiel stressfølsomhed: Forøgelse af kræftcellernes død

Hvis de anvendes alene, har de fleste diætindgreb, herunder fastende og mundstykker, begrænsede virkninger mod kræftprogression. Ifølge hypotesen om differentialspændingsfølsomhed (DSS) er kombinationen af ​​fastende eller MKS med en anden behandling meget mere lovende11,12. Denne hypotese forudsiger, at selvom kræftceller er i stand til at tilpasse sig begrænsede ilt- og næringsstofkoncentrationer, er mange typer kræftceller ikke i stand til at udføre forandringer, der vil tillade overlevelse i det næringsdeficiente og toksiske miljø, der genereres ved kombinationen af ​​fastende og kemoterapi , for eksempel. Tidlige forsøg i brystkræft, melanom , gliomaceller fandt en paradoksal stigning i ekspressionen af ​​proliferationsassocierede gener eller af ribosombiogenese og samlingsgener som reaktion på fasting11,12. Sådanne ændringer blev ledsaget af uventet AKT- og S6K-aktivering, en tilbøjelighed til at generere ROS og DNA-beskadigelse og en sensibilisering til DNA-skadelige stoffer (via DSS) 11.

Vi overvejer et sådant upassende respons fra kræftceller til de ændrede tilstande, herunder reduktionen i IGF1 og glukoseniveauer forårsaget af fasting eller MKS'er som en nøglemekanisme, der ligger til grund for antitumor egenskaber ved disse diætinterventioner og deres potentielle anvendelighed til at adskille virkningerne af kræftbehandlinger på normale versus maligne celler11,12 (fig. 1). I overensstemmelse med DSS-hypotesen er periodiske cykler af faste eller mund- og klovsyge tilstrækkelige til at bremse væksten af ​​mange typer svulst celler, der spænder fra solide tumorcellelinier til lymfoide leukæmiceller, i musen og vigtigst af alt at sensibilisere kræftceller til kemoterapeutika, strålebehandling og tyrosinkinasehæmmere (TKI'er) 11,17,22,25,50,54 57,59,60,124,127,128, XNUMX.

Ved at reducere glukosetilgængelighed og øge fedtsyre? -Oxidering kan faste eller mund- og klovsyge også fremme en skift fra aerob glykolyse (Warburg-effekt) til mitokondrie oxidativ fosforylering i kræftceller, hvilket er nødvendigt for at opretholde kræftcellevækst i det mest næringsfattige miljø50 (Fig. 2). Denne switch fører til øget ROS-produktion11 som et resultat af øget mitokondrie respiratorisk aktivitet og kan også indebære en reduktion i cellulær redoxpotentiale på grund af nedsat glutathionsyntese fra glykolyse og pentose-phosphatvejen50. Den kombinerede virkning af ROS-forstærkning og reduceret antioxidantbeskyttelse øger oxidativt stress i kræftceller og forstærker kemoterapeutisk aktivitet. Især fordi en høj glykolytisk aktivitet påvist ved højlaktatproduktion er forudsigelig for aggressivitet og metastatisk tilbøjelighed i flere typer kræft129, har anti-Warburg-effekterne af faste eller mund- og klovsyge potentialet til at være særligt effektive mod aggressiv og metastatisk kræft.

Bortset fra en ændring i metabolismen fremkalder faste eller FMD'er andre forandringer, som kan fremme DSS i kræftceller i bugspytkirtlen. Fastning øger ekspressionsniveauerne på equilibrativ nukleosidtransportør 1 (ENT1), transportøren af ​​gemcitabin over plasmamembranen, hvilket fører til forbedret aktivitet af dette lægemiddel128. I brystkræftceller forårsager faste SUMO2-medieret og / eller SUMO3-medieret modifikation af REV1, en DNA-polymerase og et p53-bindende protein127. Denne modifikation reducerer REV1's evne til at hæmme p53, hvilket fører til øget p53-medieret transkription af pro-apoptotiske gener og i sidste ende til cancercelledød (fig. 2). Fastning øger også evnen hos almindeligt indgivne TKI'er til at stoppe kræftcellevækst og / eller død ved at styrke MAPK-signalhæmning og derved blokere E2F-transkriptionsfaktorafhængig genekspression, men også ved at reducere glucoseoptagelse17,54.

Endelig kan fasting opregulere leptinreceptoren og dens nedstrøms signalering gennem protein PR / SET domæne 1 (PRDM1) og derved hæmme initieringen og vende progressionen af ​​B-celle og T-celle akut lymfoblastisk leukæmi (ALL), men ikke af akut myeloid leukæmi (AML) 55. Interessant nok viste en uafhængig undersøgelse, at B-celleforløbere udviser en tilstand af kronisk begrænsning i glukose og energiforsyning pålagt af transkriptionsfaktorerne PAX5 og IKZF1 (ref. 130). Mutationer i generne, der koder for disse to proteiner, som er til stede i mere end 80% af tilfældene med præ-B-celle ALL, viste sig at øge niveauet for glucoseoptagelse og ATP. Rekonstituering af PAX5 og IKZF1 i præB-ALL-celler førte imidlertid til en energikrise og celledød. Samlet med den foregående undersøgelse indikerer dette arbejde, at ALL kan være følsomme over for næringsstof- og energibegrænsningen pålagt ved faste, hvilket muligvis repræsenterer en god klinisk kandidat til at teste effektiviteten af ​​faste eller mund- og klovsyge.

Især er det sandsynligt, at mange kræftcelletyper, herunder AML29, kan erhverve resistens ved at omgå de metaboliske ændringer, der pålægges ved faste eller mund- og klovsyge, en mulighed, der øges yderligere af den metaboliske heterogenitet, der karakteriserer mange kræftformer129. Et stort mål i den nærmeste fremtid vil således være at identificere de kræftformer, der er mest modtagelige for disse diætregimer ved hjælp af biomarkører. På den anden side, når det kombineres med standardterapier, har faste eller MKS sjældent resulteret i erhvervelse af resistens i kræftmusemodeller, og modstandsdygtighed over for faste kombineret med kemoterapi er også ualmindeligt i studier in vitro og understreger vigtigheden af ​​at identificere terapier, som når det kombineres med mund- og klovsyge, resulterer i potente toksiske virkninger mod kræftceller med minimal toksicitet for normale celler og væv11,17,50,55 57,59,124.

Antitumor Immunitetsforbedring ved fastgørelse eller MKD

Nylige data tyder på, at faste eller MKD'er i sig selv, og i større grad i kombination med kemoterapi, udløser udvidelsen af ​​lymfoide stamceller og fremmer svulst immunangreb via forskellige mekanismer25,56,60,124. En mund- og klovsyge reducerede ekspressionen af ​​HO1, et protein, der giver beskyttelse mod oxidativ skade og apoptose, i kræftceller in vivo, men opreguleret HO1-ekspression i normale celler124,131. HO1 nedregulering i kræftceller medierer FMD-induceret kemosensibilisering ved at øge CD8 + tumorinfiltrerende lymfocytafhængig cytotoksicitet, hvilket kan lette ved nedregulering af regulatoriske T-celler124 (fig. 2). En anden undersøgelse, der bekræftede evnen til fastende eller FMD'er og CR-mimetika til at forbedre anticancerimmunovervågning, antyder, at anticancereffekterne af fastende eller FMD'er kan gælde for autofagi, der er kompetent, men ikke autofagi-mangelfuld, kræft56. Endelig viste en nylig undersøgelse af faste dage i to uger i en mus-tyktarmskræftmodel, at ved at aktivere autofagi i kræftceller fastede nedregulerer CD2-ekspression og følgelig nedsætter produktionen af ​​immunsuppressivt adenosin af kræftceller73. I sidste ende blev CD60-nedregulering via faste vist at forhindre makrofagskift til en M73 immunsuppressiv fænotype (figur 2). På baggrund af disse undersøgelser er det tiltalende at spekulere i, at MKS kan være særligt nyttige i stedet for eller i kombination med immunkontrolhæmmere2, kræftvacciner eller andre lægemidler, der antitumor immunitet, herunder nogle konventionelle kemoterapeutika133.

Anticancer Diets i musemodeller

Samlet set viser resultaterne af prækliniske studier af faste eller mund- og klovsyge i dyrecancermodeller, herunder modeller for metastatisk kræft (tabel 2), at periodisk faste eller mund- og klovesyge opnår pleiotropisk anticancereffekt og forstærker aktiviteten af ​​kemoterapeutika og TKI'er, mens de udøver beskyttende og regenerative virkninger. i flere organer 22,25. At opnå de samme virkninger uden faste og / eller mund- og klovsyge vil først kræve identifikation og derefter brug af flere effektive, dyre og ofte giftige lægemidler og sandsynligvis være uden fordelen ved at inducere sund cellebeskyttelse. Det er bemærkelsesværdigt, at i mindst to studier fastende kombineret med kemoterapi viste sig at være den eneste intervention, der er i stand til at opnå enten fuldstændig tumorregression eller langvarig overlevelse i en konsistent brøkdel af de behandlede dyr11,59

Kroniske KD'er viser også a svulst vækstforsinkende effekt, når den anvendes som monoterapi, især i hjernecancer musemodeller77,78,80 82,84,134. Gliomer i mus, der opretholdes på en kronisk KD, har reduceret ekspressionen af ​​hypoxi-markøren carbonanhydrase 9 og af hypoxia-inducerbar faktor 1?, Nedsat nuklear faktor-? B-aktivering og reduceret vaskulær markørekspression (dvs. vaskulær endotelvækstfaktorreceptor 2, matrix metalloproteinase 2 og vimentin) 86. I en intrakraniel musemodel af gliom øgede mus, der fik en KD udstillet tumor-reaktive medfødte og adaptive immunresponser, der primært blev medieret af CD8 + T-celler79. KD'er blev vist at forbedre aktiviteten af ​​carboplatin, cyclophosphamid og strålebehandling i gliom, lungekræft , neuroblastom musemodeller73 75,135. Derudover viser en nylig undersøgelse, at en KD kunne være meget nyttig i kombination med PI3K-hæmmere72. Ved at blokere insulin signalering, disse midler fremmer glycogen nedbrydning i leveren og forhindrer glukoseoptagelse i skeletmuskulaturen, hvilket fører til forbigående hyperglykæmi og til en kompenserende frigivelse af insulin fra bugspytkirtlen (et fænomen kendt som 'insulin feedback'). Til gengæld dette rejse i insulinniveauer, som kan trækkes ud, især hos patienter med insulinresistens, genaktiverer PI3K mTOR signalering in tumorer, hvilket begrænser fordelene ved PI3K-hæmmere stærkt. En KD viste sig at være meget effektiv til at forhindre insulinreaktion som reaktion på disse lægemidler og for stærkt at forbedre deres anticanceraktivitet i musen. Endelig kunne KD'er ifølge en undersøgelse i en murin tumorinduceret cachexia-model (MAC16-tumorer) medvirke til at forhindre tab af fedt og ikke-fed kropsmasse hos patienter med cancer85.

CR reducerede tumorigenese i genetiske musekræftmodeller, musemodeller med spontan tumorigenese og kræftfremkaldende inducerede kræftmusemodeller såvel som i aber91,92,97,98,101,102,104 106,108,109,136 138. I modsætning hertil fandt en undersøgelse, at CR fra middelalderen faktisk øger forekomsten af ​​plasmacelleplastik hos C57Bl / 6-mus139. I den samme undersøgelse forlængede CR imidlertid også den maksimale levetid med ca. 15%, og den observerede stigning i kræftincidens blev tilskrevet den øgede levetid for mus, der gennemgik CR, i hvilken alder tumorbærende mus undergår CR døde og procentdelen af tumorbærende mus undergår CR, der døde. Således konkluderede forfatterne, at CR sandsynligvis forsinker fremme og / eller progression af eksisterende lymfoide kræftformer. En metaanalyse, der sammenligner kronisk CR med intermitterende CR med hensyn til deres evne til at forebygge kræft hos gnavere konkluderede, at intermitterende CR er mere effektiv i genetisk manipulerede musemodeller, men den er mindre effektiv i kemisk inducerede rotte-modeller90. CR viste sig at bremse svulst vækst og / eller forøgelse af musens overlevelse i forskellige kræftmusemodeller, herunder ovarie- og bugspytkirtelcancer140,94 og neuroblastom81.

Det er vigtigt, at CR forbedrede anticancerbehandlingens aktivitet i flere kræftmodeller, herunder aktiviteten af ​​et anti-antiFX1R-antistof (ganitumab) mod prostatacancer141, cyclophosphamid mod neuroblastomceller135 og autofaginhibering i xenotransplantater af HRAS-G12V-transformerede immortale babymus-nyrepitelceller100. Imidlertid synes CR eller en KD i kombination med kræftbehandlinger at være mindre effektive end fastende. En musestudie viste, at i modsætning til at fastne alene, var CR alene ikke i stand til at reducere væksten af ​​subkutant voksende GL26-musegliomer, og at CR i øvrigt i modsætning til kortvarig fastning ikke øgede cisplatinaktiviteten mod subkutant 4T1-bryst tumours51. I samme undersøgelse viste fastning også væsentligt mere effektiv end CR og en KD ved at øge tolerancen af ​​doxorubicin51. Selvom faste eller en FMD, CR og en KD sandsynligvis virker på og modulerer overlappende signalering veje, fastende eller en FMD påvirker sandsynligvis sådanne mekanismer på en mere drastisk måde i en intens akut fase med en maksimal varighed på nogle få dage.

Faseet med refeeding kunne da favorisere genopretningen af ​​homeostase af hele organismen, men også aktivere og opmuntre mekanismer, som kan fremme genkendelse og fjernelse af svulst og regenerere de sunde celler. CR og en KD er kroniske indgreb, der kun kan moderat undertrykke næringsfølsomme veje, muligvis uden at nå visse tærskler, der er nødvendige for at forbedre virkningerne af anticancermedicin, samtidig med at der pålægges en stor byrde og ofte et progressivt vægttab. CR og en KD som kroniske diætregimer hos patienter med kræft er vanskelige at gennemføre og sandsynligvis bære sundhedsrisici. CR ville sandsynligvis føre til alvorligt tab af magert kropsmasse og reduktion af steroidhormoner og muligvis immunfunktion142. Kroniske KD'er er også forbundet med lignende, selvom mindre alvorlige bivirkninger143. Periodisk fasting og FMD-cyklusser, der varer mindre end 5 dage anvendt sammen med standardterapier, har således et stort potentiale til at forbedre kræftbehandling, samtidig med at bivirkningerne reduceres. Det vil især være vigtigt at studere effekten af ​​kombinationen af ​​periodiske MKS'er, kroniske KD'er , standardterapier, især til behandling af aggressive kræftformer som gliom.

Faste og MKS'er i forebyggelse af kræft

Epidemiologiske undersøgelser og undersøgelser hos dyr, herunder aber108,109,144, og mennesker giver støtte til den opfattelse, at kronisk CR og periodisk fasting og / eller en FMD kunne have kræftforebyggende virkninger hos mennesker. Ikke desto mindre kan CR næppe implementeres i den generelle befolkning på grund af problemer med overholdelse og mulige bivirkninger115. Således, medens bevisbaserede anbefalinger af fødevarer, der foretrækker (eller undgår) samt livsstilsanbefalinger for at reducere kræftrisikoen, bliver etableret6,8,9,15, er målet nu at identificere og muligvis standardisere vel tolererede, periodiske diætregimer med lav eller ingen bivirkninger og evaluere deres kræftforebyggende virkning i kliniske studier.

Som diskuteret tidligere forårsager FMD-cyklusser nedregulering af IGF1 og glukose og opregulering af IGFBP1- og ketonlegemer, som er ændringer svarende til dem, der er forårsaget af fastende selv og er biomarkører af fastende respons22. Når C57B1 / 6-mus (som spontant udvikler sig tumorerprimært lymfomer, da de alder) blev fodret med en sådan FMD i 4 dage to gange om måneden, der begyndte i middelalderen og en ad libitum diæt i perioden mellem FMD-cyklusser, blev forekomsten af ​​neoplasmer reduceret fra ca. 70% hos mus på kontrollen diæt til ca. 40% hos mus i FMD-gruppen (en samlet 43% reduktion) 22. Derudover udsatte munden med mere end 3 måneder forekomsten af ​​neoplasmrelaterede dødsfald, og antallet af dyr med flere abnormale læsioner var mere end tre gange højere i kontrolgruppen end i FMD-musene, hvilket tyder på, at mange tumorer i FMD-musene var mindre aggressive eller godartede.

En tidligere undersøgelse af alternative dage fastende, som blev udført i midaldrende mus i i alt 4 måneder, viste også, at fasting reducerede forekomsten af ​​lymfom, hvilket bringer det fra 33% (til kontrolmus) til 0% (i fastede dyr) 145, men på grund af den korte varighed af undersøgelsen er det ukendt, om dette fastende regime forhindrede eller simpelthen forsinkede svulst debut. Endvidere pålægger alternative dags fasting 15 dage pr. Måned fuldstændig vand kun fasting, mens i det ovenfor beskrevne FMD eksperiment blev mus anbragt på en diæt, der tilvejebragte en begrænset mængde mad til kun 8 dage pr. Måned. Hos mennesker blev 3-cyklusser af en 5-dag-MKS, en gang om måneden vist for at reducere abdominal fedme og markører for inflammation samt IGF1- og glukoseniveauer hos personer med forhøjede niveauer af disse markører62, hvilket indikerer, at periodisk brug af en FMD kunne have forebyggende virkninger for fedme-relaterede eller betændelsesrelaterede, men også andre kræftformer hos mennesker, som det er blevet vist for mice22.

Derfor er de lovende resultater af prækliniske undersøgelser kombineret med de kliniske data om virkningen af ​​en MKS på risikofaktorer for aldersforbundet sygdomme, herunder cancer62, yde støtte til fremtidige randomiserede undersøgelser af MKS'er som et muligvis effektivt redskab til forebyggelse af kræft, såvel som andre aldersforbundet kroniske tilstande, hos mennesker.

Klinisk anvendelse i onkologi

Fire gennemførlighedsundersøgelser af fastende og MKS'er hos patienter, der gennemgår kemoterapi, er offentliggjort fra dagens52,53,58,61. I en serie af 10-patienter, der blev diagnosticeret med forskellige typer kræft, herunder bryst-, prostata-, æggestokkene, livmoderen, lungerne og esophageal cancer, der frivilligt fastede i op til 140hours før og / eller op til 56hours efter kemoterapi, blev der ikke forårsaget større bivirkninger ved at fastne sig andet end sult og lethed blev rapporteret58. De patienter (seks), der gennemgik kemoterapi med og uden faste, rapporterede en signifikant reduktion i træthed, svaghed og gastrointestinale bivirkninger under fasting. Hertil kommer, at i de patienter, hvor kræftprogression kunne vurderes, forhindrede fasting ikke kemoterapi-inducerede reduktioner i tumorvolumen eller i tumormarkører. I en anden undersøgelse blev 13-kvinder med HER2 (også kendt som ERBB2), fase II / III-brystkræft, der modtog neoadjuvant taxotere, adriamycin og cyclophosphamid (TAC) -kemoterapi randomiseret til hurtige (kun vand) 24hours før og efter påbegyndelse af kemoterapi eller til ernæring i henhold til standard retningslinjer52.

Kortvarig faste blev veltolereret og reducerede faldet i gennemsnitligt antal erytrocytter og trombocytter 7 dage efter kemoterapi. Interessant blev niveauerne af? -H2AX (en markør for DNA-beskadigelse) i denne undersøgelse øget 30 minutter efter kemoterapi i leukocytter fra ikke-fastende patienter, men ikke hos patienter, der havde fastet. I en dosisøgning af faste hos patienter, der gennemgik platinbaseret kemoterapi, blev 20 patienter (som primært blev behandlet for enten urotel-, ovarie- eller brystkræft) randomiseret til at faste i 24, 48 eller 72 timer (divideret med 48 timer før kemoterapi og 24 timer efter kemoterapi 53. Gennemførelseskriterier (defineret som tre eller flere ud af seks forsøgspersoner i hver kohorte, der spiser 200 kcal pr. Dag i den hurtige periode uden overskydende toksicitet) blev opfyldt. Fastende-relaterede toksiciteter var altid klasse 2 eller under, den mest almindelige er træthed, hovedpine , svimmelhed. Som i det foregående studie kunne reduceret DNA-beskadigelse (som detekteret ved kometanalyse) i leukocytter fra personer, der fastede i mindst 48hours (sammenlignet med forsøgspersoner, der fastede kun i 24hours), også kunne påvises i denne lille forsøg. Derudover blev en ubetydelig tendens til mindre klasse 3 eller klasse 4 neutropeni hos patienter, der fastede for 48 og 72hours versus dem, der fastede kun for 24hours, dokumenteret.

Meget for nylig blev der foretaget en randomiseret crossover klinisk undersøgelse, der vurderede virkningerne af en FMD på livskvalitet og bivirkninger af kemoterapi hos i alt 34 patienter med bryst- eller ovariecancer61. FMD bestod af en daglig kalorieindtag på <400 kcal, primært ved juice og bouillon, startende 36 timer før kemoterapiens begyndelse og varer indtil 48 timer efter kemoterapiens afslutning. I denne undersøgelse forhindrede MKS at kemoterapi-induceret reduktion i livskvalitet, og det reducerede også træthed. Igen blev der ikke rapporteret om alvorlige bivirkninger af MKS. Adskillige andre kliniske forsøg med mund- og klovsyge i kombination med kemoterapi eller med andre typer af aktive behandlinger er i øjeblikket i gang på amerikanske og europæiske hospitaler, primært hos patienter, der er diagnosticeret med bryst- eller prostatacancer24 63,65. Disse er enten kliniske studier med en arm til vurdering af MKS-sikkerhed og gennemførlighed eller randomiserede kliniske studier, der enten fokuserer på FMD's virkning på kemoterapiens toksicitet eller på patienternes livskvalitet under selve kemoterapien. Alt i alt har disse undersøgelser nu tilmeldt over 68 patienter, og deres første resultater forventes at blive tilgængelige i 300.

Udfordringer i klinikken

Undersøgelsen af ​​periodisk fasting eller af MKS'er i onkologi er ikke uden bekymringer, især i forhold til muligheden for, at denne type diætbehandling kan udfælde underernæring, sarkopi, , kakeksi hos disponerede eller skrøbelige patienter (for eksempel patienter, der udvikler anoreksi som følge af kemoterapi) 18,19. Imidlertid blev der ikke rapporteret om tilfælde af alvorligt (over grad 3) vægttab eller underernæring i de kliniske studier af fastende i kombination med kemoterapi, der blev offentliggjort fra nu af, og de patienter, der oplevede et vægttab under fasten, genvandt typisk deres vægt inden efterfølgende cyklus uden påviselig skade. Ikke desto mindre anbefaler vi, at periodisk anoreksi og ernæringsstatusvurderinger ved hjælp af guldstandardmetoder18,19,146 150 skal være en integreret del af disse undersøgelser, og at enhver efterfølgende ernæringsmæssig svækkelse hos patienter, der gennemgår faste og / eller mund- og klovsyge, hurtigt korrigeres.

konklusioner

Periodisk faste eller MKS viser konsekvent kraftige kræfteffekter i musecancermodeller, herunder evnen til at forstærke kemoradioterapi og TKI'er og til at udløse anticancerimmunitet. MKS-cyklusser er mere gennemførlige end kroniske diætregimer, fordi de giver patienter mulighed for at indtage mad regelmæssigt under MKS, opretholde en normal diæt mellem cyklusser og ikke resultere i alvorligt vægttab og muligvis skadelige virkninger på immunsystemet og det endokrine system. Især som frittstående terapier, vil periodisk faste eller mund- og klovesyge-cyklusser sandsynligvis vise begrænset effekt mod etablerede tumorer. Faktisk påvirker fastende eller mund- og klovsyge hos mus progressionen af ​​et antal kræftformer på samme måde som kemoterapi, men alene matcher de sjældent den effekt, der opnås i kombination med kræftlægemidler, som kan resultere i kræftfri overlevelse11,59. Således foreslår vi, at det er kombinationen af ​​periodiske FMD-cyklusser med standardbehandlinger, der har det højeste potentiale for at fremme kræftfri overlevelse hos patienter, som foreslået af musemodellerne11,59 (figur 3).

Denne kombination kan være særlig potent af flere årsager: For det første kan kræftmedicin og andre terapier være effektive, men en del af patienterne reagerer ikke, fordi kræftceller vedtager alternative metaboliske strategier, der fører til overlevelse. Disse alternative metaboliske tilstande er meget sværere at opretholde under fastende eller MND-betingelser på grund af manglerne eller ændringer i glucose, visse aminosyrer, hormoner og vækstfaktorer såvel som i andre ukendte veje, der fører til celledød. For det andet kan fastende eller MKS'er forhindre eller reducere modstandsopkøb. Tredje, fastende eller mundstykker beskytter normale celler og organer fra bivirkningerne forårsaget af et bredt udvalg af kræftmedikamenter. På basis af prækliniske og kliniske tegn på gennemførlighed, sikkerhed og virkning (ved reduktion af IGF1, visceralt fedt , kardiovaskulære risikofaktorer), forekommer MKS'er også som en levedygtig kosttilstand, der skal undersøges ved forebyggelse af kræft. En vigtig fremtidig udfordring vil være at identificere dem tumorer Det er de bedste kandidater, der kan drage fordel af faste eller MKS'er. Selv i kræftformer, som tilsyneladende er mindre lydhør over for fastende eller mundstykker, kan det stadig være muligt at identificere modstandsmekanismerne og at gribe ind med stoffer, der er i stand til at vende tilbage den modstand. Omvendt bør der udvises større forsigtighed med andre typer af kostvaner, især hvis det er højt i kalorier, da de kan føre til forværrede og ikke hæmmede vækst af visse kræftformer. For eksempel øges KD vækst af en melanommodel med muteret BRAF i mus123, og det blev også rapporteret at accelerere sygdomsprogression i en mus AML model72.

Endvidere er det vigtigt at anvende MKS'er med en forståelse af virkningsmekanismerne, da deres styrke hvis den anvendes ukorrekt kunne skabe negative virkninger. For eksempel, hvor rotter blev fastet og behandlet med et kraftigt kræftfremkaldende stof inden genvejning resulterede dette i væksten af ​​afvigende foci i leveren, tyktarm , endetarm i sammenligning med ikke-fastede rotter151,152. Selv om mekanismerne involveret i denne effekt ikke forstås, og disse foci måske ikke har resulteret i tumorer, tyder disse undersøgelser på, at en minimumsperiode på 24 48 timer mellem kemoterapibehandlingen og tilbagevenden til den normale diæt er vigtig for at undgå at kombinere genvækstsignalerne, der er til stede under refeeding efter fastende med høje niveauer af giftige lægemidler såsom kemoterapi. De kliniske undersøgelser af faste eller mund- og klovsyge hos patienter, der gennemgår kemoterapi, understøtter dets gennemførlighed og generelle sikkerhed52,53,58,61. I et lille randomiseret forsøg, der omfattede 34 patienter, hjalp en mund- og klovsyge patienter med at opretholde deres livskvalitet under kemoterapi og reducerede træthed61. Derudover tyder foreløbige data på, at faste eller mund- og klovsyge kan reducere kemoterapi induceret DNA-beskadigelse i raske celler hos patienter52,53.

Løbende kliniske undersøgelser af MKS hos patienter med kræft63,65 68 vil give mere solide svar på, om ordination af periodiske MKS i kombination med konventionelle anticancermidler hjælper med at forbedre sidstnævntes tolerance og aktivitet. Det er vigtigt at overveje, at mund- og klovsyge ikke vil være effektive til at reducere bivirkningerne af kræftbehandling hos alle patienter, og de vil heller ikke arbejde på at forbedre effekten af ​​alle behandlinger, men de har et stort potentiale til at gøre det i det mindste for en del og muligvis for en stor del af patienter og lægemidler. Svagelige eller underernærede patienter eller patienter med risiko for underernæring bør ikke indskrives i kliniske studier af fastende eller mund- og klovsyge, og patientens ernæringsstatus og anoreksi bør overvåges nøje i hele kliniske forsøg. En passende indtagelse af proteiner, essentielle fedtsyrer, vitaminer , mineraler kombineret, hvor det er muligt, med let og / eller moderat fysisk aktivitet rettet mod at øge musklerne masse bør anvendes mellem faste eller FMD-cyklusser for at patienterne skal opretholde en sund magert kropsmasse18,19. Denne multimodale kosttilstand vil maksimere fordelene ved fastende eller mundstykker, samtidig med at patienterne beskyttes mod underernæring.

Referencer:

• 

• 

• 

•